Mecanismes moléculaires et cellulaires des dyneinopathies – DYNEINOPATHY

Le développement du néocortex requiert des processus cellulaires finement régulés dont les perturbations conduisent à des malformations cérébrales (MDC). Nos groupes ont démontré l’importance du cytosquelette dans le développement cortical. Récemment, des mutations de la dynéine cytoplasmique (DYNC1H1) ont été impliquées dans les MDC tandis que d’autres causent des neuropathies périphériques neuro-dégénératives (SMALED), appelées « Dynéinopathies ». La multiplicité des présentations cliniques ainsi que le pléiomorphisme des fonctions cellulaires de la dynéine soulèvent des questions fondamentales à propos de l’effet des mutations sur les partenaires cellulaires de la dynéine et sur les processus dynéine-dépendants.
Dans ce projet transversal, nous proposons une approche multidisciplinaire de l’étude de DYNC1H1 unissant des experts neurobiologistes, généticiens et cliniciens afin d’explorer des questions cruciales concernant les dynéinopathies.

Nos objectifs généraux sont de:

1: définir le spectre phénotypique des dynéinopathies et comprendre comment les mutations DYNC1H1 génèrent une telle variété de maladies neurologiques,

2: comprendre si les mutations DYNC1H1 sont à l’origine d’une perte ou d’un gain de fonction sur les principaux processus cellulaires dynéine-dépendants dans les fibroblastes de patients et dans des cellules modifiées porteuses de différentes mutations DYNC1H1 par la technologie CRISPR,

3: caractériser l’effet de mutations DYNC1H1 sélectionnées sur les progéniteurs neuronaux et les neurones post-mitotiques dans le cortex en développement de la souris.

Les mécanismes par lesquels les différentes mutations DYNC1H1 causent une telle variété de maladies neurologiques sont relativement mal connus et méritent d’être explorés de manière exhaustive. L’utilisation des fibroblastes de patients et de cellules “genome-edited” permettra une analyse fine des altérations des interactions moléculaires à l’origine des dynéinopathies. Les modèles murins nous permettront d’étudier le développement du cortex et une atteinte éventuelle des motoneurones. Caractériser les déficits spécifiques dans les processus dynéine-dépendants dans de tels modèles cellulaires et animaux avec des outils modernes et une solide expérience dans ces techniques nous permettra d’apporter à la connaissance sur les rôles multiples de la dynéine. En outre, identifier les voies cellulaires, encore inconnues impliquées dans le développement du cerveau ou du nerf périphérique permettront d’envisager des perspectives thérapeutiques. Enfin, identifier de nouveaux gènes de MCDs, codant pour des partenaires de la dynéine nous permettra de mettre à disposition des informations pertinentes, en particulier des données permettant de mieux comprendre le développement cérébral normal.
A notre connaissance, aucun autre laboratoire étudie les conséquences des mutations DYNC1H1 dans une telle diversité de modèles cellulaires ou s’intéresse à l’effet des mutations dync1h1 sur le développement cérébral murin. Nous avons l’opportunité unique dans ce projet d’étudier un nouveau modèle murin porteur d’une mutation Dync1h1 responsable chez l’homme de MCDs et de le comparer au modèle connu porteur d’une mutation Dync1h1 de type SMALED (Dync1h1Loa/+).
Il apparait donc important de soutenir ce projet pour maintenir l’avance que nous avons acquis dans le domaine, en particulier grâce à l’expertise apportée par les 3 partenaires en neurobiologie moléculaire, cellulaire et clinique, grâce à la cohorte unique de patients, et aux collaborations avec des équipes leaders dans le monde sur la dynéine. En étudiant la dynéine et ses partenaires, notre travail ouvrira de nouvelles perspectives sur des mécanismes cellulaires impliqués dans ces maladies neurologiques.