L'éveil et ses multiples visages, contrôle par l'histamine – HISTAWAKE

L’éveil est l’état fonctionnel du cerveau qui assure les comportements vitaux et aussi les fonctions cérébrales «d’ordre supérieur» telles que l’attention, les émotions et les cognitions. Le maintien de cet état complexe nécessite un large réseau neuronal ascendant impliquant notamment les neurones à histamine(HA) et à orexine(Ox). Nous avons précédemment montré que l’HA et l’Ox jouaient des rôles distincts et synergiques dans l’éveil: l’HA serait principalement responsable de l’aspect qualitatif cognitif, sa déficience engendrant la somnolence, alors que l’Ox serait plus impliquée dans les aspects comportementaux et locomoteurs, son défaut conduisant à des déficits comportementaux et phénotypes narcoleptiques.

L’éveil est défini actuellement par un niveau élevé d’activités corticales rapides (20-100Hz) et de faibles amplitudes au niveau de l’EEG. Cette définition est la caractéristique le plus générale de l’éveil, mais elle ne tient pas compte des différentes activités comportementales survenant pendant l’éveil, telles que la locomotion, l'attention, le traitement sensoriel, l'apprentissage et la mémoire. Néanmoins, par des enregistrements locaux de l’activité cérébrale, nous avons récemment observé des dynamiques corticales remarquables liées au comportement de l’animal pendant l’éveil. Ainsi, nous ne considérons pas l’éveil comme étant un état d’activation corticale homogène, mais un état hétérogène aux multiples facettes qui dépend du contexte comportemental de chaque instant. Nous faisons ainsi l’hypothèse que chaque système d’éveil contribue de façon complémentaire et synergique au maintien de l’activation corticale, mais dans des contextes comportementaux différents, leurs participations individuelles et rôles spécifiques seraient distincts.

Les questions majeures qui nous intéressent actuellement concernent donc le rôle spécifique de l’HA dans les multiples facettes de l’éveil et la nature des cibles cérébrales et mécanismes cellulaires HArgiques sous-jacents à l’éveil. Nous sommes actuellement dans une phase optimale nous permettant de répondre à ces questions grâce à des approches innovatrices récemment développées par les participants au projet. Ainsi i) des tests comportementaux permettent d’évaluer des aspects spécifiques de l’éveil tout en manipulant pharmacogénétiquement le système d’éveil; ii) des enregistrements multiélectrodes d’ensembles neuronaux couplés à l’optogénétique et aux tests comportementaux; iii) Le ciblage des neurones enregistrés intracellulairement in vivo grâce à une visualisation sous microscope biphotonique des interneurones GABAergiques corticaux; iv) l’analyse in vitro des interactions entre l’HA et les récepteurs NMDA du cortex préfrontal.

Nous pourrons ainsi 1) identifier comment les neurones à HA se projettent spécifiquement sur les régions cérébrales clés impliquées dans les fonctions sensorielles, comportementales et cognitives et déterminer leur rôle spécifique dans l’éveil lié à l’attention, la motivation, et l’anticipation, en utilisant des souris exprimant la cre-recombinase spécifiquement couplée au système DREADD pour inhiber ou activer de façon réversible les neurones à HA; 2) à l’aide de manipulations optogénétiques déterminer le rôle de l’HA dans les dynamiques des réseaux neuronaux du cortex et du thalamus liés à des tâches comportementales; 3) évaluer le rôle des neurones GABAergiques corticaux dans l’activation corticale et leur modulation par l'HA; 4) déterminer in vitro comment l’HA module la transmission du récepteur NMDA et l’excitabilité neuronale dans le cortex préfrontal.

Cette approche intégrée et multi-échelle nous parait unique et essentielle dans l’étude de la régulation de l’éveil permettant une meilleure chance de mettre en évidence de nouveaux concepts et champs de recherche, constituant ainsi un atout majeur du projet. Les données obtenues par ce projet peuvent mettre à jour de nouvelles thérapies pour les troubles de l’attention et de la vigilance.