Période critique du développement du cortex prefrontal. – FRONTELS

Pendant la période postnatale, l’environnement et l’activité neuronale jouent un rôle très important pour la maturation des réseaux neuronaux. Cette plasticité accrue permet un développement adapté et fonctionnel des réseaux neuronaux, mais peut aussi être à l’origine d’un développement inadapté. Nous proposons ici d’étudier les bases cellulaires de périodes critiques dans le cortex préfrontal (CPF). Le CPF a un développement relativement tardif pendant la période postnatale. Il est démontré chez l’homme et dans des modèle précliniques que des stress infantiles et l’exposition à certaines drogues comme les antidépresseurs peuvent modifier de manière durable les fonctions du CPF. Cet impact de l’environnement, particulier l’exposition à un traumatismes pendant l’enfance, est un facteur de risque majeur pour les pathologies neuropsychiatriques, dont les pathologies anxio-dépressives. Les modèles animaux chez le rongeur impliquant soit des séparations maternelles répétées soit l’exposition à des antidépresseurs (fluoxetine) pendant les premières semaines de vie produisent des effets à long terme de même nature , à savoir un dysfonctionnement du CPF et des phenotypes d’anxiété et de dépression. Malgré le grand intérêt suscité par ces observations, on ne connaît toujours pas les bases neurobiologiques de ces effets et en particulier on ne sait pas si des le les connexions neurones qui maturent pendant ces périodes, sont modifiées.

Pour avancer dans la compréhension des mécanismes nous nous focaliserons sur des circuits neuronaux bien définis pour étudier l’implication de l’activité neuronale et de la transmission sérotoninergique. De nombreuses données suggèrent une implication de la sérotonine dans la période critique de vulnérabilité au stress. Nous étudions une population particulière de neurones du CPF qui expriment transitoirement le transporteur de la sérotonine (SERT+) pendant les 2 premières semaines de vie chez la souris, coïncidant avec la péridode sensible au stress et aux antidépresseurs. Nos données préliminaires montrent que ce sont des neurones pyramidaux des couches profondes du CPF qui reçoivent des connexions privilégiées des interneurones à parvalbumine, et projettent vers les noyaux monoaminergiques du tronc cérébral: l’aire tegmentale ventrale et le raphé.

Nos études préliminaires montrent que le développement de ces circuits se situe pendant les 3 premières semaines de vie chez la souris. Nous utiliserons des approches génétiques pour étudier les conséquences de stress neonatal et des antidépresseurs sur le développement : 1° du réseau cortical local excitateur et inhibiteur des neurones SERT+ du CPF ; 2° des projections glutamatergiques des neurones SERT+ du CPF sur les neurones dopaminergiques et sérotoninergiques du tronc cérébral. Ces études combinant électrophysiologie cellulaire et microscopie résolutive permettront de préciser des changements quantitatifs et qualitatifs des synapses. 3° Pour évaluer l’effet de l’activité des neurones dans cette maturation, nous utiliserons des approches de pharmacogénétique pendant la période néonatale. Finalement, nous évaluerons les conséquences comportementales à long terme d’une diminution transitoire de l’activité neuronale dans les neurones du PFC. Nous étudierons plus particulièrement les altérations de comportement dans des conditions de stress .

Ce projet combinera les expertises de l’équipe de Patricia Gaspar dans le domaine du développement des circuits neuronaux, l’expertise d’Alberto Bacci dans la phsysiologie des microcircuits corticaux et l’expertise de physiologie cellulaire et moléculaire des neurones monoaminergiques de l’équipe de Camilla Bellone à Lausanne.