Rôle de la signalisation dopaminergique dans l'amygdale étendue dans le contrôle de la peur généralisée. – DOPAFEAR

L’exécution d’une réponse comportementale de défense adaptée repose sur l’utilisation d'informations sensorielles prédictives d’évènements aversifs et sur un équilibre entre spécificité de la mémoire et généralisation. Si la spécificité de la mémoire permet d’effectuer des réponses comportementales précises lors de la présentation de stimuli prédictifs d’évènements aversifs, la généralisation va permettre un certain niveau de flexibilité notamment en facilitant le déploiement de stratégies défensives appropriées lors de l’exposition à des stimuli ressemblant à ceux prédictifs d’une menace. Cependant, lorsqu’elle est exacerbée, la généralisation va entrainer l’apparition de réaction de défense en l’absence de danger. Cette peur généralisée, caractéristique des troubles anxieux généralisés, résultent en partie d’une dérégulation des circuits neuronaux de l’amygdale étendue centrale, composée de l'amygdale centrale (CEA) et le noyau du lit de la strie terminale (BNST). Des études réalisées chez le rongeur ont permis de mettre en évidence que la transmission dopaminergique (DA) joue un rôle crucial dans l’apprentissage de comportements de défense. Ainsi, en facilitant les apprentissages associés à des stimuli aversifs, la DA jouerait un rôle essentiel dans la prévention de la peur généralisée. A l’appui de cette hypothèse, nous avons récemment démontré que les récepteurs dopaminergiques de type D2 (D2R) localisés au niveau du BNST et du CEA, jouent un rôle critique dans la mise en place des comportements de défense associés à des stimuli aversifs. Cependant, les circuits neuronaux et les mécanismes moléculaires mis en jeu par les D2R dans l’amygdale étendue sous-tendant ces apprentissages sont encore mal connus. L'objectif général de ce projet est d’identifier les circuits de l'amygdale étendue au sein desquels les D2R agissent pour contrôler la peur généralisée et d'identifier les mécanismes moléculaires contrôlés par DA qui régissent la généralisation. Pour ce faire nous proposons 1) d’identifier la/les populations neuronales exprimant les D2R et qui participent au contrôle de la peur généralisée, 2) de tester le lien de causalité entre l'activité des neurones exprimant les D2R dans le CEA et le BNST et le développement de la peur généralisée et 3) d’identifier au sein de populations neuronales spécifiques les changements de profil des ARNm associés à la généralisation et d'évaluer l'implication fonctionnelle des candidats identifiés sur le développement de la peur généralisée. En combinant des approches comportementales et anatomo-fonctionnelles, des techniques de pharmacogénétiques, d’optogénétiques couplés à de l’électrophysiologie in vivo et une technologie innovante permettant du séquençage à haut débit à l’échelle de populations neuronales clairement identifiées spécifiques, ce travail devrait déboucher vers une meilleure compréhension des modifications cérébrales aboutissant à la mise en place des troubles anxieux généralisés et à terme vers une approche thérapeutique rationnelle de cette pathologie.