Action neuro-protectrice de la protéine Otx2 dérivée de l'épithélium pigmentaire dans un modèle murin de DMLA – NeuroprOtx

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une maladie dans laquelle un défaut de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) provoque l’accumulation de produits insolubles à sa face externe. Ces dépôts affectent les fonctions du RPE et sa capacité à protéger les photorécepteurs (PR), conduisant à leur dégénérescence et à une perte de la vision. Avec l'allongement de l'espérance de vie, la DMLA touche jusqu'à 30% des personnes de plus de 75 ans. La maladie diminue la qualité de vie, affecte la santé physique et mentale des patients, son coût social va croissant, mais aucun remède n’existe.
Les principaux signes de la DMLA sont récapitulés chez des souris développées par le Partenaire 1, où l'expression de l'homéoprotéine Otx2 est supprimée dans la rétine adulte. Cette absence d’Otx2 affecte d’abord la fonction du RPE et entraîne ensuite la dégénérescence des PR. Si la perte de fonction Otx2 est restreinte au RPE, on observe la même dégénérescence, ce qui indique une action non-autonome de la protéine Otx2 dérivée du RPE. A l'inverse, l'expression de la protéine Otx2 limitée au RPE suffit à assurer la survie des PR. Ceci établit l'action protectrice de la protéine Otx2 dérivée du RPE. Le mécanisme par lequel Otx2 protège les PR est inconnu.

Le Partenaire 2 a récemment découvert qu’à l’instar d'autres protéines à homéodomaine, Otx2 peut se transférer entre cellules, être internalisée dans des neurones précis et contrôler leur maturation et leur survie. Dans la rétine, le transfert de la protéine Otx2 produite au niveau du RPE vers les PR pourrait être essentiel pour la protection à long terme de ces cellules très fragiles. Ce projet vise à explorer la contribution de la protéine Otx2 issue du RPE à la protection des cellules photo-réceptrices. Il analysera le mécanisme d'action neuro-protectrice d’Otx2 sur les PR et testera le potentiel thérapeutique de la protéine Otx2 transférée dans des modèles de maladies dégénératives de la rétine. Les résultats attendus sont de confirmer l’importance de ce mode d'action de la protéine Otx2 pour le maintien d'une rétine en bonne santé et d’ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement de la DMLA.

Les objectifs spécifiques sont de prouver que de l’Otx2 produit dans le RPE est transféré aux cellules photo-réceptrices, de montrer un rôle fonctionnel de ce transfert, d’analyser le mécanisme de l'action neuro-protectrice d’Otx2 sur les PR et d'évaluer le potentiel thérapeutique du transfert d’Otx2 dans un modèle animal relié à la DMLA. À ces fins, des lignées de souris qui permettent de réaliser en même temps l’ablation d’Otx2 et l'expression conditionnelle d'anticorps simple chaîne anti-Otx2 seront utilisées afin de capturer la protéine Otx2 extracellulaire. Des analyses in vivo et ex vivo seront menées pour disséquer les mécanismes de neuro-protection. Dans un but appliqué, le potentiel de la protéine Otx2 extracellulaire à améliorer les symptômes de dégénérescence des PR sera testé chez des souris récapitulant une mutation humaine du gène RPE65.

Ce projet associe à point nommé deux partenaires possédant des domaines d'intérêt et d'expertise complémentaires (génétique de la souris, fonction et dégénérescence de la rétine, transfert des homéoprotéines, biologie moléculaire, biochimie, biologie cellulaire et physiologie). L’hypothèse de travail est soutenue par un ensemble de résultats préliminaires et la réussite du projet anticipée par la synergie évidente entre les partenaires. Le plan de travail permet d'avancer de façon indépendante dans les deux laboratoires et prévoit des stratégies alternatives à chaque étape. Le projet présente un potentiel translationnel élevé (DMLA). La préservation des cellules photo-réceptrices représente des enjeux de santé et sociaux indiscutables, tout progrès significatif en la matière étant susceptible d'améliorer la qualité de vie de millions de personnes dans le monde.