Contribution d'un état hypodopaminergique dorsostriatal dans le développement de l'usage compulsif d'alcool : Implication pour les mécanismes physiopathologiques de l'alcoolodépendance – DOPALCOMP

L’objectif est d'induire une réduction des niveaux de dopamine spécifiquement au niveau du système nigrostrié en 1) lésant spécifiquement les neurones dopaminergiques de la substance noire compacte avec une neurotoxine et 2) en exprimant des DREADDs inhibiteurs dans ces neurones chez des rats transgéniques TH-Cre.
Evaluer ensuite les comportements de consommation d'alcool dans un modèle d'escalade, de rechute et de prise compulsive d'alcool.

Une lésion du système dopaminergique nigrostrié conduit bien à l'apparition d'une prise compulsive d'alcool, apportant ainsi une première preuve expérimentale quant à la validité de notre hypothèse.
Les paramètres (infection, concentration, dose du ligand, ...) permettant d'obtenir une hypodopaminergie sélective et efficace du système nigrostrié avec l'approche DREADDs sans effets aspécifiques du ligand choisi viennent d'être déterminés et validés.

Tester et caractériser sur le plan comportemental l'impact de cet état hypodopaminergique induit par l'approche DREADDs.

Goutaudier R, Coizet V, Carcenac C, Carnicella S. DREADDs: the power of the Lock, the weakness of the Key. Favoring the pursuit of specific conditions rather than specific ligands. Submitted.

De part leur prévalence dans la population (10%) et un niveau de morbidité et de mortalité, les troubles de l'usage de l'alcool (TUAs) font partis des problèmes de santé les plus important au niveau mondial, associé notamment à un coût social et économique extrêmement élevé. Les TUAs se définissent comme une maladie chronique, avec rechute, et qui se caractérise par la consommation récurrente de forte quantité d’alcool, en dépit des conséquences négatives, induite par un désir compulsif (craving) de boire et par une perte de contrôle, qui amène à un retrait social et à une diminution des activités récréationnelles et occupationnelles, ainsi qu’à l’émergence d’un état émotionnel négatif lors du sevrage. Malgré un for impact socio-économique, les thérapies efficaces contre les TUAs restent très limitées, du fait notamment que les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent la nature compulsive de ces troubles soient encore peu connus.
La dopamine (DA) est depuis longtemps suspectée d’être impliquées dans le développement de l’alcoolodépendance et des addictions, mais son rôle exact dans la physiopathologie de ces troubles reste finalement peu compris et controversé. Une hypothèse forte suggère que le développement de l’état émotionnel négatif lors du sevrage est sous-tendu, au moins en partie, par une diminution du tonus dopaminergique dans le système de récompense et de motivation. Ceci participerait donc au développement de la recherche et de la prise compulsive de drogue an induisant une motivation anormale pour consommer de la drogue afin de soulager, supprimer les effets négatifs du sevrage. Cependant, malgré un certain nombre de données expérimentales allant dans ce sans, l’on ne sait toujours pas si cet état hypodopaminergique associé au sevrage est responsable de développement de conduites addictives et de la rechute.
De manière intéressante, lors du développement d’un modèle expérimental innovant chez le rat, nous avons montré qu’une lésion partielle du système dopaminergique nigrostrié, qui préserve les fonctions motrices de l’animal, induisaient des déficits affectifs et motivationnels importants, rappelant l’ensemble des symptômes comportementaux associé au manque dit « psychique ». De plus, ces troubles du comportement ont pu être corrigé par un agoniste dopaminergique, confirmant ainsi l’implication de la DA dans ces déficits. Ces données nous ont conduits à nous demander si l’état hypodopaminergique induit par notre approche expérimentale favorise le développement de comportements anormaux vis-à-vis de la recherche et de la consommation d’alcool.
Dans ce projet, nous proposons donc, par la réalisation de 4 tâches expérimentales indépendantes, de répondre à trois questions : 1) Est-ce qu’un état hypodopaminergique dans le système nigrostrié favorise le développement de la consommation compulsive d’alcool ainsi que la rechute ? 2) Est-ce que la consommation compulsive d’alcool chez les individus vulnérables est associée à une hypodopaminergie nigrostriatale ? 3) Est-ce que la normalisation de cet état dopaminergique et de son corrélat comportemental entraîne une réduction de la consommation compulsive d’alcool et des risques de rechutes ?
Ce projet apportera des connaissances importantes pour le domaine des addictions, avec une approche ambitieuse et novatrice qui propose de combiner comportement, neurochimie, pharmacologie, neuroanatomie et des techniques de pointe tel que la chémogénétique (DREADDs). Comprendre le rôle causal de la DA dans les processus d’addiction aura un intérêt essentiel pour la physiopathologie des TUAs et le développement de stratégies thérapeutiques pertinentes.