Bénéfice de l’antagonisme du récepteur minéralocorticoïde en pathologie rénale: mécanismes et implications thérapeutiques – RENOMIR

Les maladies rénales sont un problème de santé dans le monde entier: plus de 500 millions de personnes dans le monde (2-3 millions en France) ont un certain degré d’atteinte rénale. Beaucoup peuvent évoluer vers les stades plus avancés. Le coût des maladies rénales est un fardeau pour l'économie, alors que la population vieillit et que le diabète et l'hypertension artérielle, les causes les plus fréquentes de lésions rénales, sont en augmentation. L’insuffisance rénale aigüe (IRA) survient chez environ 15% des patients hospitalisés et jusqu'à 40-60% des patients en unité de soins intensifs; L’IRA apparaît maintenant comme un facteur de risque pour développer une maladie rénale chronique et, en particulier, pour la transition de la maladie rénale chronique (IRC) vers l'insuffisance rénale terminale (IRT). Dans les pays en développement de nombreux patients ne peuvent être traités soit avec la dialyse ou la transplantation rénale en raison du coût ou de la disponibilité des structures de transplantation. Par conséquent, la prévention ou le traitement de stades précoces des maladies rénales, d'une part, et la diminution de dysfonctionnement du greffon après transplantation, d'autre part, sont des défis majeurs dans le domaine.
Le blocage du récepteur minéralocorticoïde (RM) limite la morbidité et la mortalité dans les maladies cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, post-infarctus), et éventuellement dans d'autres défaillances d'organes en phase terminale.
Le but de ce projet est d'étudier les mécanismes sous-jacents et le potentiel thérapeutique de l’antagonisme du RM dans la prévention de la diminution de la fonction rénale associée à l'ischémie-reperfusion (IR). Les données préliminaires de l'ensemble des partenaires de ce projet indiquent que le blocage pharmacologique du Rm est bénéfique pour prévenir les lésions rénales, en particulier lorsque l'altération de l'hémodynamique rénale est impliquée.

Hypothèse de travail: l'activation de la voie aldostérone / MR participe au contrôle de la fonction vasculaire et de l'inflammation. Nous proposons comme hypothèse qu'une partie des effets des antagonistes du RM (MRA) des lésions d’ IR (IRI) est liée à l'inhibition du RM vasculaire . En outre, puisque l'inflammation est secondairement induite par l'ischémie rénale aiguë, nous évaluerons si RM exprimé dans les macrophages est impliqué dans les conséquences chroniques des lésions rénales aiguës.
A cet effet, nous souhaitons combiner 1) des études pharmacologiques utilisant des MRAs, 2) des approches expérimentales sur des souris avec une inactivation du RM dans l'endothélium vasculaire, dans le muscle lisse ou dans les macrophages soumis à une lésion rénale, 3) des études dans un modèle animal porcin d'ischémie chaude et froide. Cette étape est une condition préalable à une évaluation fondée sur des preuves des avantages potentiels des MRAs dans des contextes similaires chez les patients. Ces résultats pourraient ensuite être traduit dans les essais de pathologie humaine.
La valeur ajoutée de ce projet est de relier des différentes approches de recherche fondamentale dans des modèles préclinqiues pour renforcer le rationel d’un futur essai clinique dédié. Ce projet fournira de nouvelles idées mécanistiques sur les effets de l'activation du RM dans les maladies rénales, ainsi que sur les effets bénéfiques des MRAs dans ces conditions