Régulation de l’automaticité cardiaque par les isoformes de PDE4 – PacePDE

Les maladies cardiovasculaires (CV) sont la première cause de mortalité dans le monde et occupent la première place
dans les dépenses de santé des pays développés. En 30 ans, les conséquences les plus graves de ces maladies ont pu
être diminuées grâce aux avancées de la Recherche permettant une meilleure prévention et un traitement plus adapté.
Mais le combat n'est pas terminé.
De nombreuses études épidémiologiques et cliniques ont révélé une forte corrélation entre fréquence cardiaque (FC) et
morbi-mortalité totale et CV. La FC au repos est un marqueur du pronostic vital dans des pathologies comme
l'insuffisance cardiaque et l’insuffisance coronaire. Les données actuelles suggèrent que chez les patients atteints de
maladies CV, la FC n’est pas simplement un marqueur pronostique mais plutôt un facteur de risque corrigeable. De
nombreuses études montrent de façon convaincante que ralentir la FC est cliniquement bénéfique pour le coeur. A ce jour,
les ß-bloquants et les inhibiteurs calciques réduisent la FC mais ont bien d’autres effets sur le système CV et leur
prescription se révèle limitée de part leurs effets indésirables et les contre-indications.
Les mécanismes cellulaires et moléculaires spécifiquement impliqués dans la génération et la régulation de l’automatisme
cardiaque ou activité "pacemaker" ont une grande importance en physiopathologie. Leur identification constitue une
stratégie prometteuse pour le développement de thérapies visant à contrôler exclusivement la FC et préserver la
contractilité myocardique, la relaxation ventriculaire ou la pression artérielle.
La fonction sino-atriale est régulée par le système nerveux autonome permettant d’adapter la FC aux besoins changeants
de l’organisme. Une augmentation des niveaux d’AMP cyclique (AMPc) suite à une augmentation des taux circulants de
catécholamines induit un effet chronotrope positif. Les niveaux intracellulaires d’AMPc résultent de la balance entre leur
synthèse par les adénylates cyclases et leur dégradation par les phosphodiestérases (PDE).
Les PDE représentent l’unique voie de dégradation du second messager suggérant un rôle clef de ces enzymes dans la
régulation de l’activité cardiaque. Parmi les 5 familles de PDE (PDE1-4 et PDE8) dégradant l’AMPc dans le coeur, les
PDE4 sont cruciales pour réguler le couplage excitation-contraction cardiaque dans les myocytes atriaux et ventriculaires.
Trois gènes pde4a, pde4b et pde4d codent pour de multiples variants, chacun jouant un rôle physiologique ou non
physiologique unique dans l’organisme. Cependant, leur contribution respective dans la régulation de l’automatisme
cardiaque est inconnue.
L’objectif de ce projet est d’identifier les isoformes de PDE4 exprimées dans le noeud sino-atrial (origine de la FC) ainsi
que de définir leur rôle respectif dans le contrôle de la fonction automatique cardiaque. Pour ce faire, ce projet utilisera
des modèles génétiques chez la souris et une combinaison d’approches physiologiques et moléculaires à différents
niveaux d’intégration allant de l’exploration fonctionnelle in vivo aux études sur myocytes cardiaques isolés. La
caractérisation des isoformes de PDE4 contrôlant spécifiquement l’automatisme cardiaque est intéressante au plan
fondamental et clinique. L'intérêt thérapeutique potentiel d'une action pharmacologique sur la FC portant surtout sur son
ralentissement, une activation sélective des isoformes de PDE4, dont l’activité est diminuée dans l’insuffisance cardiaque,
constituerait une stratégie prometteuse pour le traitement de nombreuses pathologies cardiovasculaires telle que
l’insuffisance cardiaque, dont le pronostic reste encore sombre.