Migration cellulaire dans l'homeostasie intestinale – HOMEOGUT

L’épithélium de l’intestin grêle est constitué d’une monocouche de cellules qui tapissent les villosités qui se projettent dans le lumen intestinal ainsi que les cryptes qui sont enchâssées dans le tissu conjonctif. Les cellules qui se divisent sont localisées au sein des cryptes et donnent lieu à cinq types de cellules épithéliales spécialisées. La plupart de ces cellules se déplace du compartiment des cellules souches vers le haut de la villosité où elles meurent par anoïkis et sont relarguées dans le lumen. Le mécanisme sur lequel repose cette migration des cellules intestinales reste largement non résolu.

La surface basale de cette monocouche épithéliale est supportée par une membrane basale, une fine et dense structure en feuillet qui est produite par l’action coordonnée des cellules épithéliales et des fibroblastes du stroma. La membrane basale fournit le support structural de l’épithélium, permet l’adhésion cellulaire, maintient la polarité cellulaire et présente également un rôle de compartimentalisation du tissu en séparant l’épithélium du stroma.
Le stroma est principalement constitué de fibroblastes, de myofibroblastes, de cellules immunitaires, de vaisseaux sanguins et d’un réseau de matrice extracellulaire (ECM) composée majoritairement de fibres de collagène I. Les fibroblastes et myofibroblastes jouent un rôle dans l’homéostasie de l’intestin, notamment via la production de facteurs de croissance, de cytokines et de protéines de l’ECM. Néanmoins, on ne sait pas encore à ce jour qui des fibroblastes ou de la membrane basale joue un rôle actif dans la migration des cellules épithéliales au cours de l’homéostasie de l’intestin.

Dans ce projet, nous proposons de mettre en œuvre des méthodes originales et complémentaires (souris transgéniques, coupes ex vivo intestinales, intestin sur puce ou simulations numériques) afin de comprendre plus avant les mécanismes fondamentaux de la migration cellulaire au cours de l’homéostasie intestinale. En particulier, les questions que nous allons étudier sont les suivantes : les cellules épithéliales migrent-elles activement via des protrusions cellulaires ou passivement poussées par les cellules qui se divisent ? Les cellules épithéliales sont elles transportées par les fibroblastes sous jacents ou par le flux de membrane basale ? Est ce que la géométrie, la rigidité et l’organisation de la matrice extracellulaire contrôlent l’équilibre entre prolifération et migration ?