Contrôle de la taille de la touffe ciliaire des cellules mécanosensorielles ciliées pour une détection auditive sélective en fréquence – HAIRBUNDLEMORPH

Notre aptitude à communiquer par la voix ou à apprécier la musique repose sur une analyse fine du contenu fréquentiel de ces sons complexes dans une large gamme de fréquences. L’organe sensoriel auditif de l’oreille –la cochlée– renferme des cellules « microphones » ciliées qui sont chacune une sensibilité optimale à une fréquence caractéristique du stimulus sonore et qui sont distribuées spatialement suivant une carte fréquentielle de mécanosensibilité. Malgré son importance cruciale pour le sens de l’audition, le mécanisme qui règle la fréquence caractéristique d’une cellule ciliée, ainsi que sa variation entre cellules ciliées pour couvrir la gamme de fréquences auditives, demeure très largement inconnu. Dans ce projet, nous proposons d’étudier une source intrinsèque de sélectivité fréquentielle de la cellule ciliée: la taille de sa touffe ciliaire. Chaque cellule ciliée est dotée d’une touffe de villosités cylindriques –les stéréocils– qui fonctionne comme une antenne mécanosensible. Le stimulus sonore fait vibrer la touffe ciliaire et la cellule ciliée y répond en produisant un signal électrique. La touffe ciliaire fournit un exemple remarquable de couplage morphologie-fonction. En effet, la taille d’une touffe ciliaire varie régulièrement le long de l’axe longitudinal du tube cochléaire, de la base cochléaire dédiée à la détection des hautes fréquences auditives (touffes courtes avec beaucoup de stéréocils) jusqu’à l’apex qui répond préférentiellement aux basses fréquences (touffes longues avec peu de stéréocils). La touffe ciliaire semble donc opérer comme un diapason (vivant) dont la taille contrôle la fréquence caractéristique de vibration. Ce projet a pour objectif d’éclairer le mécanisme qui contrôle la taille d’une touffe ciliaire mature en relation avec la fréquence caractéristique de la cellule ciliée correspondante.

Chaque stéréocil renferme un réseau para-cristallin de filaments d’actine parallèles qui est recouvert par la membrane plasmique de la cellule ciliée. Le mécanisme qui contrôle la taille d’une touffe ciliaire est inconnu. Cependant, des expériences récentes visant à tester la fonction de mutations génétiques responsables de certaines formes de surdité impliquent les liens de bout-de-cil qui interconnectent les stéréocils voisins près de leurs sommets et dont la présence est essentielle à la mécanosensibilité auditive de la cellule ciliée. En effet, la délétion conditionnelle du gène codant pour la cadhérine-23 ou pour la protocadhérine-15, les deux composants principaux du lien de bout-de-cil, conduit à une régression progressive de la plupart des stéréocils. Notre hypothèse de travail est que les liens de bout-de-cil produisent un signal à la fois mécanique et biochimique pour réguler la dynamique locale ou globale du cytosquelette d’actine des stéréocils. En particulier, nous proposons de tester expérimentalement le rôle que pourrait jouer la tension mécanique des liens de bout-de-cils sur la longueur des stéréocils. Nous étudierons les mécanismes moléculaires qui contrôlent cette tension en testant l’implication de moteurs moléculaires connectés aux liens de bout-de-cil et les effets de l’influx calcique à travers les canaux ioniques responsables de la transduction mécanoélectrique. Pour traiter ces questions fondamentales, notre projet combine des outils biophysiques, en particulier une technique novatrice permettant l’application d’une force magnétique à la membrane des stéréocils, avec des approches génétiques et physiologiques.

Un défaut dans la morphologie de la touffe ciliaire conduit inévitablement à un déficit auditif sévère. En apportant une meilleure compréhension des mécanismes de réglage de la morphologie de la touffe ciliaire en accord avec la sélectivité fréquentielle de sa sensibilité auditive, ainsi que de leur détérioration chez les animaux sourds, nous espérons poser des bases fondamentales pour développer de nouvelles approches thérapeutiques de la surdité.