DS0401 -

Etude des propriétés mécaniques de la machinerie de dégradation de l'os dans les ostéoclastes humains – MechanOCs

Mechanique de la machinerie de dégradation de l’os par les OsteoClasts humains

Les ostéoclastes présentent la propriété unique de dégrader la matrice osseuse via la formation de la zone de scellement (ou « sealing zone »). La sealing zone est composée d’un réseau interconnecté de structures d’adhérence appelées podosomes. Dans MechanOCs, nous avons émis l’hypothèse que l’organisation collective des podosomes en sealing zone génère une action mécanique essentielle au scellement à l’os et la fonction des ostéoclastes.

L’objectif de ce projet était de caractériser le rôle de l’architecture et des propriétés mécaniques de la sealing zone dans l’adhérence et l’activité de résorption osseuse des ostéoclastes.

Toute perturbation dans la formation ou la dynamique de la sealing zone conduit à des défauts osseux, qui dans certains cas peuvent s’avérer pathologiques, le plus courant étant l’ostéoporose. Le nombre de personnes souffrant d’ostéoporose étant en constante augmentation, notamment dû au vieillissement de la population, il est aujourd’hui indispensable de caractériser d’un point de vue fondamental la structure et la fonction de la « sealing zone », afin d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques. La sealing zone est composée d’un réseau interconnecté de structures d’adhérence appelées podosomes. Dans MechanOCs, nous avons émis l’hypothèse que l’organisation collective des podosomes en sealing zone génère une action mécanique essentielle au scellement à l’os et la fonction des ostéoclastes. L’objectif de ce projet était de caractériser le rôle de l’architecture et des propriétés mécaniques de la sealing zone dans l’adhérence et l’activité de résorption osseuse des ostéoclastes.

Cette étude est menée sur des ostéoclastes humains et s’articulait autour de quatre axes:
1/ caractériser l’architecture tridimensionnelle de la sealing zone à l’échelle nanométrique par des approches innovantes de microscopies optique et électronique,
2/ analyser les forces exercées par cette structure sur des substrats de différentes rigidité et composition
3/ étudier l’apport de l’organisation collective des podosomes dans la force générée,
4/ identifier des acteurs moléculaires qui contrôlent les relations nano-architecture/force/ fonction de la sealing zone.

Ce projet a permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires responsables de la résorption osseuse. En effet, nous avons obtenu un portrait détaillé de l’architecture de la sealing zone, à l’échelle nanométrique, et mis en évidence le comportement collectif des podosomes au sein d’ « ilots » à l’intérieur de la sealing zone. Ceci fait l’objet d’un article soumis pour publication. De plus, nous avons publié que le VIH-1, et en particulier la protéine virale Nef, en infectant les ostéoclastes, modifie l’organisation de la sealing zone, ce qui augmente les capacités dégradatives des ostéoclastes et donc l’ostéolyse chez les patients infectés (Raynaud et al., PNAS, 2018).

A plus long terme, ce projet permettra donc de proposer des approches thérapeutiques innovantes à forte valeur ajoutée pour les populations susceptibles de développer de l’ostéoporose, tels que les patients infectés par le VIH-1.

Article :
Raynaud-Messina B, Bracq L, Dupont M, Souriant S, Usmani SM, Proag A, Pingris K, Soldan V, Thibault C, Capilla F, Al Saati T, Gennero I, Jurdic P, Jolicoeur P, Davignon JL, Mempel TR, Benichou S, Maridonneau-Parini I*, Vérollet C*. Bone de

Introduction: Les ostéoclastes présentent la propriété unique de dégrader la matrice osseuse via la formation de la zone de scellement (ou « sealing zone »). Toute perturbation dans la formation ou la dynamique de cette structure conduit à des défauts osseux, qui dans certains cas peuvent s’avérer pathologiques, le plus courant étant l’ostéoporose. Le nombre de personnes souffrant d’ostéoporose étant en constante augmentation, notamment dû au vieillissement de la population, il est aujourd’hui indispensable de caractériser d’un point de vue fondamental la structure et la fonction de la sealing zone, afin d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques.

La sealing zone est composée d’un réseau interconnecté de structures d’adhérence riches en actine, appelées les podosomes. Mon équipe, dirigée par I. Maridonneau-Parini à l’IPBS, a récemment développé une méthode (Protrusion Force Microscopy ou PFM) qui a permis de montrer que le podosome exerce une force de protrusion sur son substrat, ce qui lui permet de sonder la rigidité de l’environnement extracellulaire.
Hypothèse : Dans MechanOCs, nous émettons l’hypothèse que l’organisation collective des podosomes en sealing zone génère une action mécanique essentielle au scellement à l’os et la fonction des ostéoclastes.

Objectifs/approches techniques : L’objectif de ce projet est de caractériser le rôle de l’architecture et des propriétés mécaniques de la sealing zone dans l’adhérence et l’activité de résorption osseuse des ostéoclastes. Ce projet s’articule autours trois axes :
1/ caractériser l’architecture tridimensionnelle de la sealing zone à l’échelle nanométrique par des approches innovantes de microscopies optique et électronique,
2/ analyser les forces exercées par cette structure sur des substrats de différentes rigidité et composition et étudier l’apport de l’organisation collective des podosomes dans la force générée.
3/ déterminer les mécanismes moléculaires qui contrôlent les relations nano-architecture/force/ fonction de la sealing zone.
Une des forces de cette étude est d’être menée sur des ostéoclastes humains.

Pertinence/enjeux : Ce projet, de par son originalité à coupler des approches structurales et mécaniques, produira des avancées fondamentales en mécanobiologie de la sealing zone. De plus, MechanOCs permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables de la résorption osseuse et donc de proposer des approches thérapeutiques innovantes à forte valeur ajoutée pour les populations vieillissantes susceptibles de développer de l’ostéoporose (Défi 4).

Enfin, ce projet présente tous les atouts pour développer un programme de recherche « jeune chercheuse » solide, qui constituera sans aucun doute un tremplin pour ma carrière.

Coordinateur du projet

Madame Christel Vérollet (Centre National de la Recherche Scientifique/Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS/IPBS Centre National de la Recherche Scientifique/Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale

Aide de l'ANR 199 999 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2016 - 36 Mois

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