Polarité épithéliale et signalisation au cours de la cytodiérèse des cellules animales – CYTOSIGN

Chez les métazoaires, les épithélia sont des tissus compacts qui fonctionnent comme des barrières mécaniques et chimiques entre le corps et l'environnement. Au cours du développement et tout au long de la vie adulte, les tissus épithéliaux ne cessent d'augmenter de surface ou se régénèrent en grande partie grâce à la division cellulaire. L'hétérogénéité cellulaire est un élément central des épithélia: ils sont composés d'une part de cellules qui se divisent de manière symétrique et contribuent à la croissance des tissus; et d'autre part des cellules souches ou progénitrices qui peuvent se diviser asymétriquement pour produire des cellules filles qui acquièrent des identités distinctes grâce à la communication intercellulaire. Comment les épithélia coordonnent-ils la division cellulaire et la communication intercellulaire tout en préservant l'intégrité des tissus demeure largement inconnu et est au centre du projet CytoSIGN.

Un nouveau concept est que la cytodiérèse connecterait division cellulaire et signalisation. En effet, lors de la cytodiérèse les cellules doivent remanier les contacts avec les cellules voisines ainsi que leur polarité apico-basale afin de former de nouvelles interfaces membranaires aux propriétés biochimiques et biophysiques spécifiques autorisant in fine la signalisation. Tout au long de la cytodiérèse, les cellules peuvent également transmettre des signaux diffusibles au travers du pont intercellulaire qui relie les cellules filles avant l’abscission. Enfin, l’abscission engendre la formation d’un corpuscule appelé ‘midbody’ qui est relargué dans l’espace intercellulaire (MBR). Il a été proposé que le MBR puisse transmettre des signaux aux cellules voisines. Toutefois, la preuve directe de ces nouveaux modes de communication fait défaut. Dans CytoSIGN, nous allons spécifiquement répondre à ces questions en utilisant deux systèmes modèles, l’épithélium du thorax dorsal de la drosophile et les cultures en 3D de progéniteurs rénaux et hépatiques de mammifères. Ces modèles permettent une étude comparative et exhaustive de la cytodiérèse épithéliale et l'acquisition d’identité dépendante de la voie de communication intercellulaire Notch.

La dissection des mécanismes moléculaires reliant la cytodiérèse et la signalisation au cours du développement des épithélia, est fondée sur l'expertise combinée des deux équipes, à savoir une imagerie quantitative et non-invasive de pointe, la microscopie électronique, des approches biochimiques avancées, associées à la protéomique quantitative, le tout combiné à la dissection génétique des processus.

Tâche 1: Etudier les mécanismes par lesquels les jonctions assurant la barrière de perméabilité sont remodelées au cours des divisions cellulaires symétriques et asymétriques et comment cela régule la cinétique d’abscission.

Tâche 2: Découvrir les mécanismes par lesquels la GTPase Rab35 et ses activateurs couplent la préservation de l'intégrité des tissus et la capacité à signaler. Les deux partenaires ont déterminé que Rab35 localisant au sillon de division régule l’initiation de la polarité apicobasale chez les mammifères et régule Notch chez la drosophile. Nous chercherons à établir les mécanismes par lesquels Rab35 est activée au sillon de division.

Tâche 3: Déterminer si les restes de ‘midbody’ (MBRs) véhiculent des signaux de position et/ou des signaux de communication dans les épithélia. Nous abordererons cette question in vivo dans les divisions asymétriques chez la drosophile, et testerons ex vivo la capacité de MBRs purifiés de progéniteurs héptatiques à influer sur les programmes de différenciation dépendant de la voie Notch.

Fondée sur la synergie des deux équipes et la complémentarité des modèles expérimentaux, le programme de recherche CytoSIGN examinera les mécanismes moléculaires par lesquels la cytodiérèse épithéliale ouvre une fenêtre temporelle et topologique spécifique qui permet la communication intercellulaire dépendante de la voie Notch.