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Décryptage des réseaux nucléaires d'ubiquitylation – UbiNet

Analyse systémique du réseau d’enzymes d’ubiquitylation

L’ubiquitylation est une modification postraductionelle des protéines qui régule une multitude de fonctions cellulaires et est impliquée dans de nombreuses pathologies humaines. Elle est catalysée par un grand nombre d’enzymes qui fonctionnent en réseau. L’objectif premier de ce projet est d’étudier l’organisation de ce réseau d’enzymes et d’analyser les conséquences fonctionnelles de cette organisation.

Comprendre le fonctionnement en réseau des enzymes d’ubiquitylation

L’ubiquitylation est catalysée par plusieurs dizaines d’enzymes, appelées E2s et E3s, qui peuvent assembler différents types de chaînes d’ubiquitine sur leurs substrats. Ces enzymes interagissent entre elles et forment des paires E2/E3 qui constituent des unités fonctionnelles. Un petit nombre de ces paires ont été caractérisées et l’on sait que certaines E2s sont capables d’interagir et de fonctionner avec de multiples E3s, mais l’on ignore l’organisation globale du réseau d’interactions entre E2s et E3s. L’objectif de ce projet est donc d’étudier dans son ensemble le réseau d’interactions entre E2s et E3s pour mieux comprendre le fonctionnement cellulaire de ces enzymes. Nous analyserons aussi les types de chaînes d’ubiquitine assemblées sur les substrats de certaines E3s pour comprendre comment la ou les E2s qui interagissent avec ces E3s permettent d’assembler des signaux spécifiques sur leurs substrats.

Pour analyser le réseau d’enzymes d’ubiquitylation, nous utiliserons un organisme modèle, la levure de boulanger. En effet, cet organisme dont le génome est complètement séquencé, contient un nombre restreint d’enzymes d’ubiquitylation et peut être manipulé génétiquement en utilisant des méthodes à haut débit. Nous pourrons donc analyser de manière systématique les interactions de toutes les enzymes d’ubiquitylation de cet organisme alors que cela n’aurait pas été possible en utilisant par exemple des cellules humaines.

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L’ubiquitine est une protéine clef des cellules. Son attachement à d’autres protéines permet de coder des signaux moléculaires régulant leur activité, leur interaction, leur localisation ou leur dégradation et est catalysé par un réseau complexe d’activités enzymatiques. Des défauts dans cette machinerie d’ubiquitylation peuvent entrainer des déséquilibres du contenu protéique des cellules et causer de nombreuses maladies incluant en particulier des cancers et des maladies neurodégénératives.
Dans ce projet, nous proposons d’étudier l’organisation et la fonction des processus d’ubiquitylation nucléaires. Nous utiliserons une approche intégrée en combinant des techniques de microscopie quantitative, de génétique et de protéomique pour révéler comment le réseau d’enzymes d’ubiquitylation régule des fonctions nucléaires importantes. Ensemble, ces travaux nous permettrons d’obtenir une vision globale des différents signaux de l’ubiquitine qui orchestrent les transactions nucléaires ainsi que de leur coordination.

Coordination du projet

Gwenael Rabut (Institut de Génétique et Développement de Rennes)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IGDR Institut de Génétique et Développement de Rennes

Aide de l'ANR 298 331 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2016 - 48 Mois

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