Imagerie et diagnostic avec des polyrotaxanes – RotaxImage

[Résumé non confidentiel] L’objectif principal de cette proposition est le développement d’une plate-forme supramoléculaire pour des applications biomédicales telles que l’imagerie multimodale, le diagnostic précoce et à long terme le traitement médical. Notre méthode est prometteuse pour d’autres applications à cause de sa nature modulaire innovante. Sur la base d’une plate-forme polyrotaxane de la littérature qui a été adaptée par le responsable du projet pendant les travaux préliminaires, nous envisageons la synthèse de différentes unités de construction moléculaires qui s’auto-assemblent pour donner de grandes architectures supramoléculaires. Ces molécules « brique de construction » sont fonctionnalisées individuellement par des marqueurs pour l’imagerie ou des vecteurs pour le ciblage. Le processus d’auto-assemblage donne alors des agents multifonctionnels, qui représentent les agents de dernière génération pour le diagnostic avec l’imagerie moléculaire. L’avantage de notre approche inédite consiste en i) la modularité parce que différentes combinaisons peuvent être obtenues facilement à partir du même ensemble d’unités de construction ; et ii) la flexibilité parce que les fonctions et leur synthèses peuvent être optimisées individuellement et séparément sur chaque sous-unité. Donc notre projet va au-delà des systèmes existants parce qu’il combine la précision de la synthèse moléculaire avec les avantages biomédicales des assemblages macromoléculaires.
Nous nous focalisons sur des molécules biocompatibles et biodégradables, et non pas des nanoparticules, pour obtenir des agents d’imagerie performants nanométriques. La partie chimique du projet concerne la synthèse organique, la chimie de coordination et la caractérisation de composés moléculaires et supramoléculaires.
Le projet est ciblé vers l’arthrite, avec le but ultime d’un diagnostic à un stade précoce et le suivi de la progression de la maladie. Nous envisageons d’optimiser des fonctions et propriétés clés, et d’améliorer la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de nos composés. C’est pourquoi nous vérifions en routine pour tous les nouveaux composés la stabilité par mesure de la non agrégation et la toxicité par le test de cytotoxicité au MTT, avant d’étudier la biodistribution dans des modèles animaux.
Nous allons développer l’imagerie multimodale par la combinaison d’au moins deux marqueurs différents, en particulier les marqueurs fluorescents et des agents de contraste d’IRM, permettant de profiter des avantages complémentaires de ces deux modalités d’imagerie in vivo pour un diagnostic plus précis. Leur potentiel dans des expériences d’imagerie combinée sera évalué sur une plate-forme d’imagerie optique équipée des dernières technologies (3D, Imagerie X) et dans un système de micro IRM à haut champ 7T. Après optimisation de toutes les caractéristiques physicochimiques (taille, charge, stabilité, relaxivité, rendement quantique) de notre plateforme, une biodistribution dans des animaux sains sera réalisée. Enfin, après fonctionnalisation avec un ligand cible (anticorps), nous l’utiliserons pour l’étude de l’arthrite inflammatoire dans un modèle de souris transgénique.
Un consortium interdisciplinaire de chimistes, biophysiciens, pharmacologistes et médecins s’est donc associé afin de générer de nouvelles sondes pour des applications cliniques qui requièrent la détection de signatures biochimiques spécifiques. Ce travail est en amont de la recherche clinique. Il consiste essentiellement dans le développement d’un agent théranostique supramoléculaire qui est conceptuellement nouveau. Il requiert de nouvelles synthèses chimiques pour des composés avec des propriétés spécifiques, et leurs caractérisations extensives par des tests biologiques et biophysiques. Le financement d'un doctorant, d'un collaborateur post-doctoral et les frais de laboratoire sont demandés dans ce projet.