DS0304 -

Complexes métalliques à base de ligands peptides mimant l'activité de métalloenzymes – MetalloPepZyme

Résumé de soumission

Les catalases (CAT) et les superoxide dismutases (SOD) sont des métalloenzymes anti-oxydantes nécessaires pour réguler les espèces réactives dérivées de l’oxygène (peroxyde d’hydrogène et anion superoxyde) dans les cellules en aérobiose. Les SOD et le CAT tirent partie des propriétés redox du métal présent dans leur site actif pour convertir le peroxyde d’hydrogène et dismuter le superoxyde, respectivement. Beaucoup de situations physiopathologiques sont associées à du stress oxydant qui se produit lorsque que ces enzymes anti-oxydantes sont submergées. Dans le cadre de la thématique émergente des médicaments catalytiques, nous proposons de développer de nouveaux complexes métalliques à partir de peptides pour mimer l’activité des SOD et CAT. Dans ce but, les complexes seront sélectionnés parmi une bibliothèque combinatoire synthétisée sur support solide, grâce à un test d’activité catalytique sur gel. Ceci permettra de rapidement découvrir des complexes efficaces pour l’activité ciblée. Afin de sélectionner les complexes les plus stables, la pression sélective pourra être augmentée en ajoutant des ligands compétitifs et/ou des protéases lors du test d’activité. Après cette étape de sélection, les constantes catalytiques et de stabilité seront évaluées in vitro. Ensuite, ils seront testés pour leurs propriétés anti-oxydantes sur cellules, sur un modèle cellulaire de l’inflammation relayée par les ROS. Cette évaluation reposera sur le dosage de marqueurs de l’inflammation comme l’Interleukine 8 (IL8), ainsi que la mesure de l’expression des enzymes anti-oxydantes (SOD, CAT…) et le dosage des ROS. Si les complexes ne pénètrent pas suffisamment dans les cellules ou que leur distribution cellulaire n’est pas adaptée, la grande versatilité de la synthèse peptidique permettra d’ajouter à la séquence du ligand une séquence peptidique facilitant la pénétration cellulaire ou le ciblage d’organelles intracellulaires.

Coordination du projet

nicolas delsuc (Laboratoire des BioMolécules, UMR7203 CNRS-UPMC-ENS)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LBM, UMR7203 Laboratoire des BioMolécules, UMR7203 CNRS-UPMC-ENS

Aide de l'ANR 221 502 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2017 - 48 Mois

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