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Caractérisation fonctionnelle de l'érythroferrone et applications thérapeutiques. – RECERFE

Résumé de soumission

Le foie joue le rôle de régulateur central de l’homéostasie du fer en synthétisant l’hormone hepcidine. L’hepcidine contrôle le flux de fer vers le compartiment sanguin : l’absorption du fer contenu dans le bol alimentaire au niveau de l’intestin, le recyclage du fer par les macrophages qui phagocytent les globules rouges sénescents, et la mobilisation du fer stocké dans les hépatocytes. Le fer est exporté hors de ces tissus par la ferroportine, le seul exporteur de fer connu. L’hepcidine se fixe sur la ferroportine et provoque l'ubiquitination, l'internalisation et la dégradation de celle-ci, avec pour conséquence la séquestration du fer dans ces cellules et une diminution du fer sérique.

Le fer est un composant essentiel de l’hème et donc de l’hémoglobine et la production et la maturation des érythrocytes dans la moelle osseuse mobilisent les deux tiers du fer présent dans l’organisme. En cas de stimulation de l’érythropoïèse lors d’une hémorragie, d’une hémolyse ou toute autre condition déclenchant une érythropoïèse de stress (thalassémies), la synthèse de l'hémoglobine et donc la consommation en fer par la moelle osseuse sont augmentées afin de normaliser rapidement le nombre de globules rouges et la capacité de transport de l'oxygène. Pour faire face à ce besoin accru en fer, la production d’hepcidine diminue de manière à stabiliser la ferroportine à la surface des cellules qui l'expriment, ce qui conduit à l'augmentation de l'absorption du fer alimentaire au niveau du duodénum et du relargage du fer par les macrophages et les hépatocytes. Le lien entre l’augmentation de l'érythropoïèse, la modulation de la production d’hepcidine et la disponibilité en fer était mal caractérisé. Il était communément admis qu’un facteur inconnu, historiquement désigné sous le nom de « régulateur érythroïde », contrôlait ce processus.

Nous avons récemment décrit l’identification de l’hormone érythroferrone (ERFE), un membre de la famille des protéines C1q-TNF, et montré qu’ERFE est le régulateur érythroïde recherché de longue date (Kautz et al., Nat Genet 2014). En réponse à l'EPO, la synthèse d’ERFE est rapidement induite dans les précurseurs érythroïdes et ERFE agit directement sur le foie pour supprimer la production d’hepcidine et augmenter la disponibilité en fer. ERFE facilite la récupération d’une anémie consécutive à une hémorragie ou une inflammation. A l’inverse, une augmentation de la production d’ERFE entraine une diminution de l’hepcidine et une surcharge en fer secondaire dans un modèle murin de ß-thalassémie. Cependant, le mécanisme moléculaire mis jeu en jeu par ERFE pour supprimer l’hepcidine est inconnu.

La partie fondamentale de ce projet vise donc à identifier le récepteur d’ERFE et les voies de signalisation qui lui permettent d’inhiber l’expression de l’hepcidine. Différentes pathologies pourraient bénéficier d’un traitement par ERFE, comme les surcharges en fer primaires (hémochromatoses), secondaires à une anémie (thalassémies), ou les anémies inflammatoires. Nous testerons ensuite le potentiel thérapeutique d’ERFE pour le traitement des anémies dans différents modèles murins de pathologies humaines comme l’anémie de l’inflammation, l’anémie des affections rénales chroniques et la ß-thalassémie. Ce projet repose également sur le développement d’un essai de type ELISA afin d’évaluer la contribution d’ERFE dans des pathologies humaines. Dans le but d’améliorer les anémies ou les surcharges en fer, nous identifierons également des molécules agonistes et antagonistes d’ERFE. Enfin, certains agents pathogènes entrent en compétition avec leurs organismes hôtes pour satisfaire leurs besoins en fer et assurer des fonctions métaboliques essentielles mais les mécanismes impliqués dans cette interaction sont mal connus. Nous étudierons donc le rôle d’ERFE et de sa manipulation dans les relations hôtes/pathogènes.

Coordinateur du projet

Monsieur Leon Kautz (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Inserm (IRSD) Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale

Aide de l'ANR 325 000 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2016 - 48 Mois

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