Les mécanismes d'attribution neuronale de la mémoire récente et ancienne dans le cerveau sain et pathologique – CortMem

Le processus de consolidation mnésique permet aux mémoires associatives de nature déclarative (souvenirs des faits et des événements) d'être progressivement stockées et stabilisées au sein de réseaux neuronaux corticaux qui constituent les sites dépositaires des souvenirs. Des études récentes ont mis en évidence le rôle crucial joué par un étiquetage précoce de ces réseaux corticaux dès l'encodage de l'information, afin de permettre la formation d'une mémoire à long terme durable par l'intermédiaire d'un dialogue temporaire entre l'hippocampe et les régions corticales spécifiques. La dynamique de ce processus et les mécanismes qui le régissent restent toutefois méconnus. De nombreuses questions, encore largement débattues, subsistent. Par exemple, quelle est l'identité des neurones corticaux impliqués dans le stockage des souvenirs? Les mêmes neurones participent-ils au rappel des informations récemment ou anciennement acquises? Quelles sont les phénomènes de plasticité cellulaire à l'origine de la formation de la mémoire à long terme et du stockage des informations dans le néocortex?
Des approches électrophysiologiques indiquent qu'une modification de l'excitabilité intrinsèque d'une population distincte de neurones du cortex préfrontal sius-tendrait l'encodage d'une trace mnésique associative spécifique. En particulier, des études concernant l'hippocampe et le cortex piriforme suggèrent qu'une augmentation de l'excitabilité de réseaux neuronaux jouerait un rôle crucial dans le phénomène d'allocation neuronale et le stockage des informations. Ainsi, les changements d'excitabilité neuronale pourraient moduler la probabilité qu'un neurone donné soit impliqué dans le stockage d'une mémoire spécifique. Cette hypothèse est au cœur de ce projet de recherche. Nous déterminerons si un changement de l'excitabilité neuronale accompagne le processus d'étiquetage neuronal au niveau cortical, et si tel est le cas, nous chercherons à établir le décours temporel de cette forme de plasticité. L'existence d'une relation causale entre la plasticité intrinsèque des ensembles neuronaux et la performance mnésique sera également examinée. Nous déterminerons en outre si la plasticité intrinsèque de populations distinctes de neurones corticaux joue un rôle permissif dans la formation et le stockage des mémoires associatives et/ou pourrait faire partie de l'engramme cortical lui-même. Pour tester cette possibilité, nous devrons au préalable comprendre la nature, la dynamique et le rôle de cette forme de plasticité pendant la consolidation mnésique, ainsi que l'identité des types spécifiques de neurones engagés dans la formation des mémoires récentes et anciennes. Sur le plan méthodologique, nous utiliserons, chez la souris, une combinaison unique de paradigmes mnésiques sophistiqués couplés à des outils de traçage neuronal et de ciblage viral, et des approches électrophysiologiques.
A la lumière des données obtenues chez l'animal adulte (conditions physiologiques), nous chercherons à déterminer dans quelle mesure les processus d'allocation neuronale et de plasticité intrinsèque des réseaux neuronaux corticaux sont altérés avec l'âge dans le cadre de maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer. Nous utiliserons un modèle expérimental d'induction de cette maladie (injections intracérébrales de peptides bêta amyloïdes). Nous pourrons ainsi examiner, avec une résolution spatiale et temporelle adaptée, l'effet de ces peptides sur les propriétés intrinsèques des neurones engagés dans l'encodage et la formation de la mémoire. Enfin, nous utiliserons des outils viraux pour tenter de corriger les déficits de plasticité neuronale intrinsèque induits dans notre modèle Alzheimer et de rétablir les déficits cognitifs associés. Par cette stratégie innovante, nous espérons compléter et améliorer notre compréhension des mécanismes cellulaires impliqués dans l'encodage de la mémoire et de leurs altérations au cours du vieillissement pathologique.