Le catabolisme de la paroi mycobactérienne: vers le développement de nouveaux inhibiteurs – MyCat

La paroi de Mycobacterium tuberculosis consiste en un complexe macromoléculaire dont le mycolyl-arabinogalactane-peptidoglycanne (mAGP) représente l’élément central. Au cours des dernières décennies, le mAGP a fait l’objet d'intenses recherches, tant au niveau structurel que biosynthétique. Du fait de son caractère essentiel, il est également considéré comme une cible particulièrement attrayante pour le traitement de la tuberculose. Cependant, malgré les progrès indéniables dans la compréhension de la biogenèse du mAGP, les mécanismes par lesquels M. tuberculosis adapte la structure de sa paroi en réponse à des changements environnementaux demeurent mal compris. En effet, les voies cataboliques des composants pariétaux majeurs de la paroi mycobactérienne demeurent obscures. De ce fait, le décryptage des mécanismes moléculaires responsables et/ou contrôlant l’hydrolyse des composants de la paroi, tel que le mAGP, pourrait jeter un éclairage nouveau sur la physiologie de M. tuberculosis et sur sa capacité à moduler l’architecture de son enveloppe au cours des différentes phases du cycle infectieux. En outre, en raison de leur originalité, les enzymes impliquées dans le processus catabolique et le désassemblage du mAGP pourraient offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la lutte contre la tuberculose.

Dans ce contexte, nos travaux antérieurs ont mis en évidence la libération de produits de dégradation de la paroi mycobactérienne sous la forme de glycoconjugués bio-actifs capables de moduler la réponse immunitaire d’hôte. De plus, nous avons récemment identifié des enzymes responsables de la dégradation de l’arabinogalactane en établissant la présence d'activités D-arabinosidasiques et D-galactofuranosidasiques endogènes. Ces données confortent l’idée que M. tuberculosis peut dégrader son propre mAGP.

Sur la base de données préliminaires solides, ce projet vise à i) identifier et caractériser les D-arabinosidases et D-galactosidases, à établir les structures tri-dimensionnelles de ces enzymes et à déterminer leurs fonctions biologiques dans la dégradation de la paroi mycobactérienne, ii) élucider les propriétés immunomodulatrices des produits de réaction des glycosidases in vitro et in vivo au sein de l’hôte infecté; iii) synthétiser des inhibiteurs spécifiques des activités glycosidasiques qui pourraient interférer, voire compromettre la croissance mycobactérienne.