Identification et caracterisation pharmacologique de modulateur allosterique négatif du récepteur mGlu7 pour le traitement du syndrome de Stress Post-Traumatique – Seven4PTSD

L’Etat de Stress post traumatique (ESPT) est un désordre psychiatrique qui se développe suite à un traumatisme sévère et brutal. Il n’existe aucun traitement traitant l’intégralité des symptômes de l’ESPT. Les pharmacothérapies existantes sont de la classe des antidépresseurs qui n’apportent que peu de bénéfices aux patients, des risques de sécurité d’emploi et de désordres concomitants et sévères comme l’anxiété généralisée, des troubles de phobie sociale et de panique. Les praticiens et les patients sont en attente de solutions thérapeutiques efficaces et sures.
Des études d’imagerie cérébrale chez les patients ESPT ont démontré des anomalies dans la circuiterie interneurone au sein des régions du cortex préfrontal, hippocampe et amygdale, régissant la peur, et son apprentissage, les mémoires contextuelles et les émotions. Par ailleurs, des études de microanalyse au sein de ces régions spécifiques ont montré une élévation du taux de glutamate, le principal neurotransmetteur au niveau du cerveau lors d’un évènement de stress aigu et sévère. Ces évidences pharmacologiques et neurobiologiques suggèrent que la transmission glutamatergique est essentielle dans la gestion des mécanismes du stress et des désordres liés à l’anxiété.

Le récepteur mGlu7 (Classe C GPCRs), est distribué centralement au niveau de ces trois régions cibles. Il agit comme autorécepteur présynaptique au niveau des neurones glutamatergique, régulant le taux de glutamate circulant, mais aussi comme hétérorécepteur sur les neurones GABAergiques. Il a été en outre démontré qu’une modification génétique du récepteur mGlu7 induisant une réduction de son expression, régule les phénomènes d’extinction de la peur et les mémoires traumatiques à la suite d’un stress aigu ou chronique, tels qu’observés chez les patients atteints d’ESPT. D’autre part, des études récentes sur rongeurs ont démontré que des petites molécules bloquant le mGlu7 ont une activité anxiolytique, anti-stress à large spectre ainsi qu’une réduction des troubles obsessionnels compulsifs (TOCs). Toutes ces évidences suggères que le mGlu7 joue un rôle majeur dans la diminution des troubles de la peur et de l’anxiété, et ce en rétablissant la transmission glutamatergique, dérégulée à la suite d’un traumatisme. Ce mécanisme innovant basée sur une hypothèse glutamatergique, ouvre la voie à une alternative prometteuse aux traitements actuels du stress aigu, de l’ESPT et autres désordres associés.

Pragma Therapeutics a identifié plusieurs molécules propriétaires, modulateurs allostériquse négatif (NAM) à activité sub-micromolaire sur le récepteur mGlu7, et sélectif versus les autres récepteurs de la famille mGluR. Le candidat PGT117 représente le chef de file d’une première famille chimique à fort potentiel de développement médicamenteux, permettant de plus amples investigations des relations structure-activité et de son efficacité pharmacologique dans des modèles animaux translationnels du stress. Par ailleurs, l’identification d’une seconde molécule, PGT001, à fort potentiel de radiotraceur en neuroimagerie permettra d’étudier l’engagement de la cible mGlu7 et le mécanisme d’action au niveau cérébral. Deux autres molécules, distinctes du PGT-117 et 001, représentantes de séries chimiques additionnelles, sont en cours d’évaluation pharmacologique in vitro. Les meilleures familles de composés entreront en phase d’optimisation dans le cadre de ce projet “Seven4PTSD” de 2 ans, vers des candidats prometteurs pour le développement préclinique.

De par leur expertise, tous les partenaires aideront à l’évaluation et à la sélection des meilleures molécules pour leur activité, sélectivité et spécificité sur la cible mGlu7, leurs propriétés de pénétration cérébrale, d’occupation du récepteur par imagerie, et enfin d’efficacité dans des modèles animaux translationnels de l'ESPT. Ces investigations et résultats générés dans le domaine des neurosciences auront sans nul doute un fort impact sur la communauté scientifique.