Etude des anomalies génétiques des érythrocytoses inexpliquées – GenRED

Le projet GenRED a pour objectifs d’identifier les mutations germinales responsables des érythrocytoses, maladies hématologiques rares caractérisées par une production excessive d’hématies. A la différence de la maladie de Vaquez, syndrome myéloprolifératif chronique acquis et secondaire à la présence de la mutation JAK2V617F, les érythrocytoses peuvent être héréditaires (EH) ou idiopathiques (EI) lorsqu’elles sont diagnostiquées chez des adultes en l’absence d’histoire familiale. Elles peuvent entraîner des complications comme des thromboses, une myélofibrose et rarement de tumeurs. A ce jour, 8 gènes ont été mis en évidence dans la survenue de ces EH /EI. En revanche, dans plus de 80% des cas, aucune anomalie génétique n’est retrouvée, n’autorisant aucun diagnostic ni prise en charge précis aussi bien pour les patients que pour leurs familles. Par conséquent, aucun traitement curatif à ce jour n’a été mis au point.
Fort de la synergie de divers réseaux scientifiques et médicaux complémentaires (l’Intergroupe Français des syndromes Myéloprolifératifs-FIM, La Société Française d’Hématologie-SFH, le Club du Globule Rouge, le Laboratoire d’Excellence du Globule Rouge –GR-Ex) assurant le recrutement d’un nombre significatif de patients, l’étude GenRED se propose tout d’abord de créer une base de données française regroupant les données clinico-biologiques des patients qui présentent une EH /IE (groupe de travail n°1). A ce jour, 50 échantillons de patients ont déjà été collectés, et le projet GenRED a l’ambition d’en collecter encore 100.
La deuxième étape du projet (groupe de travail n°2) consistera à réaliser le diagnostic moléculaire par technique de séquençage haut débit (NGS-Next Generation Sequencing). Le panel de gènes testés comportera les gènes déjà connus comme étant associés aux EH et une série de gène candidats (dont 4 gènes nommés « X » pour des raisons confidentielles, pour lesquels une mutation a été déjà identifiée chez au moins une famille par le groupe de travail n°4).
En l’absence de mutation identifiée par NGS, les échantillons seront alors analysés par des techniques de séquençage de l’exome entier (groupe de travail n°3). Le financement est demandé pour la réalisation de 90 séquençages correspondant à 30 patients de phénotype proches, et 2 parents sains de manière à distinguer les mutations potentiellement impliquées dans la maladie des polymorphismes rares.

La quatrième étape (groupes de travail n°4 et 5) validera fonctionnellement in cellulo, in vitro et in vivo la pertinence clinique des mutations retrouvées chez les patients souffrant de EH/EI. Ces études seront réalisées sur des nouvelles mutations ou nouveaux gènes identifiés par les groupes de travail n° 2 et 3, mais aussi sur deux nouveaux gènes candidats X déjà identifiés. L’objectif de ces études fonctionnelles est d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la survenue des EH et les facteurs pronostiques liés à la sévérité et aux éventuelles complications. De nouveaux outils diagnostiques (tests in vitro, utilisation de lignées cellulaires et des modèles de poisson zèbre) seront développés en vue d’améliorer le diagnostic et le pronostic de ces maladies, en particulier par le criblage de nouvelles molécules à visée thérapeutique.
Le projet GenRED va permettre d’améliorer le suivi et la prise en charge des patients en évaluant les facteurs de risques des principales complications. De plus, des recommandations thérapeutiques pourront être données concernant les risques thrombotiques, notamment dans des contextes particuliers que constituent la grossesse et les contraceptifs oestroprogestatifs. Par ailleurs des corrélations cliniques génotype/phénotype seront établies.

Le projet GenRED regroupe un large panel des spécialistes français des érythrocytoses avec des expertises complémentaires, et constitue par là-même une opportunité unique, grâce aux approches moléculaires, d'identifier de nouvelles voies de régulation de l’érythropoïèse.