Neurones de Cajal-Retzius: de la migration dans le cortex cérébral à la construction des circuits neuronaux fonctionnels et dysfonctionnels – CRsys

Le néocortex contrôle la perception sensorielle, le comportement moteur et les fonctions cognitives. Ces fonctions reposent sur une architecture complexe des réseaux neuronaux qui commence à être construite pendant le développement embryonnaire. Cette phase précoce du développement constitue une étape clé dans l'émergence fonctionnelle des circuits cérébraux. En effet, des études récentes ont révélé que le développement anormal du cerveau participe à l'étiologie de plusieurs troubles neuropsychiatriques, comme l'épilepsie, la schizophrénie, l’autisme ou les troubles obsessionnels-compulsifs.

Les cellules de Cajal-Retzius (CR), qui sont parmi les premiers neurones générés dans le cortex cérébral, résident dans la couche marginale et meurent pendant les premières semaines postnatales. Ces cellules ont été impliquées dans le contrôle de la migration radiale et la différentiation des neurones excitateurs, la migration des neurones inhibiteurs et le développement de connexions hippocampiques. En outre, avant leur disparition, les CR sont intégrées dans des circuits neuronaux immatures, suggérant un rôle potentiel dans l’activité des réseaux et la plasticité. De manière intéressante, les CR persistent pendant le développement postnatal dans des conditions pathologiques, ouvrant ainsi la possibilité que l'absence de leur disparition induise un dysfonctionnement des circuits corticaux.

Des travaux récents, incluant des études fondatrices du partenaire 1, ont révélé que la distribution des CR repose sur une chorégraphie complexe de leur migration tangentielle à partir de sources distinctes. Leur répartition spécifique dans des territoires corticaux distincts est cruciale pour le câblage des circuits corticaux sous-jacents. Cependant, comment les sous-types CR atteignent leur position finale, s’intègrent et régulent les circuits corticaux immatures reste encore largement inconnu. Notre projet vise à déterminer comment la vie et la mort de CR orchestrent la construction de circuits corticaux fonctionnels. Notamment, nous allons caractériser les mécanismes moléculaires contrôlant la migration tangentielle et la répartition des sous-types de CR dans le cortex embryonnaire et comment ils régulent l’assemblage des circuits corticaux. Dans ce but, notre consortium de neurobiologistes du développement et d’électrophysiologistes possédant des expertises complémentaires et synergiques abordera les objectifs suivants :

1 - Mécanismes contrôlant la migration tangentielle et de la distribution des CR. Cette tâche vise à disséquer les mécanismes moléculaires contrôlant la migration des différents sous-types et leur distribution corticale pendant l’embryogenèse précoce et la croissance fœtale.

2 - Distribution des sous-types de CR dans le câblage des circuits corticaux. Cette tâche vise à étudier le lien entre la position des sous-types de CR dans la zone marginale, la corticogenèse, et la formation des connexions corticales, notamment avec le thalamus.

3 – Impact d’une persistance des CR sur l’émergence de circuits corticaux dysfonctionnels. Cet objectif vise à déterminer si et comment le maintien des CR pourrait contribuer à un dysfonctionnement cortical, notamment à des troubles épileptiques.

Ce programme de recherche ambitieux sera réalisé grâce à une combinaison d’approches allant de l’analyse moléculaire et cellulaire, la génétique de souris (gain et perte de fonction), l’analyse transcriptionnelle, les manipulations génétiques et pharmacologiques du trafic membranaire et de l’activité neuronale, la vidéomicroscopie, le traçage axonal, l’électrophysiologie, l’optogénétique et des analyses comportementales intégrées.