Rôles alternatifs pour les récepteurs de l'autophagie dans les interactions hôte-pathogène – AutoHostPath

L'importance de macroautophagy comme un mécanisme de défense cellulaire en réponse à l'infection intracellulaire est maintenant bien établi. Cependant, l'autophagie indépendants rôles pour certaines parties de la machine macroautophagy, suggère que ces molécules peuvent avoir un impact plus large sur la biologie cellulaire et la réponse immunitaire, y compris la régulation de la transduction du signal dans les cellules immunitaires innées.
Ce projet permettra d'étudier le rôle des voies alternatives qui utilisent des composants de la machinerie macroautophagy dans les macrophages de régler immunité innée. Le projet permettra d'étudier les rôles des différents ubiquitine (Ub) de liaison «récepteurs» autophagiques dans l'activation des macrophages en réponse à des bactéries extracellulaires; Streptococcus pyogenes (SGA) et Staphylococcus aureus (SA). Les données préliminaires de partenaires 1 montre que les composants de la machine macroautophagy, à savoir LC3 et les récepteurs autophagie Ub contraignantes p62 (SQSTM1), NBR1 et optineurine (OPTN), sont recrutés lors de la phagocytose dans les macrophages du GAS, en l'absence de l'autophagie canonique. Le recrutement de ces molécules dépend de l'expression de la toxine formant des pores (PFT) streptolysine O (SLO), un facteur de virulence majeur pour le SGA. En outre, les données préliminaires avec des macrophages provenant de souris knock-in porteurs d'une mutation dans le domaine Ub contraignant (UBA) de OPTN (OptnD477N) montre améliorée type I IFN par les macrophages en réponse à des bactéries SGA. Nous proposons d'explorer plus avant les rôles de OPTN/NBR1/p62 dans la réponse des macrophages à SGA, et en particulier leur rôle potentiel en tant que phagosome adaptateurs de signalisation. Nous allons également étendre ces études à un autre extracellulaires importantes bactéries gram-positives, S. aureus (SA), qui exprime des liée porogène toxines appelée leucocidine de Panton-Valentine (PVL) et alpha-toxine (Hla).