Rôle du microbiome dans la réponse des macrophages à Mycobacterium tuberculosis: un programme de recherche intégrant le microbiote, le métabolisme et l'immunité – MMI-TB

CONTEXTE. Mycobacterium tuberculosis (Mtb),agent étiologique de la tuberculose (TB) chez l’homme, est responsable de près d’1,5 millions de décès par an. La TB est la troisième maladie due à un agent infectieux unique la plus meurtrière au monde, justifiant la nécessité de mieux comprendre les interactions entre le pathogène et l’hôte. Notamment, les mécanismes par lesquels Mtb parasite les macrophages (MFs) de l’hôte restent largement incompris. Un champ d’investigation émergeant dans le domaine de la biologie des phagocytes consiste à évaluer comment les voies métaboliques régulent la fonction des MFs. Sachant que la flore de l’hôte influence le rôle des MFs contre les pathogènes, notre intérêt s’est porté sur la compréhension des mécanismes par lequels les métabolites dérivés du microbiote influencent leur résistance contre Mtb.

HYPOTHESE. L’hypothèse du projet MMI-TB est que le microbiote, par les biais de réseaux métaboliques, module la réponse des macrophages à Mtb et, par conséquent, la réponse antimicrobienne et/ou les mécanismes de tolérance de l’hôte.

OBJECTIFS ET APPROCHES EXPERIMENTALES. Deux objectifs majeurs, organisés en cinq tâches, composent cette étude. L’objectif 1 est basé sur des systèmes de co-culture in vitro permettant de : i) préparer différents milieux conditionnés mimant l’interaction d’une souche microbiotique au contact de l’épithélium, ii) évaluer les effets des différents milieux conditionnés sur la réponse des MFs contre Mtb, iii) réaliser simultanément des analyses métabolomiques des milieux conditionnés issus du microbiote et des MF conditionés par ce milieu. L’objectif 2 propose de disséquer les effets des métabolites dérivés du microbiote (connus, ou identifiés dans l’objectif 1) au cours d’une infection induite par Mtb, iv) in vitro sur la réponse antimicrobienne des MFs, and v) in vivo dans un modèle murin.

DELIVRABLES.
i) Identification de souches du microbiote (d’origine intestinale ou pulmonaire) capables d’inhiber ou d’activer l’activité des MFs contre Mtb;
ii) Caractérisation du dialogue métabolique établi lors de l’interaction entre le microbiote et l’épithélium intestinal, afin d’évaluer les signaux potentiels distaux (gastro-intestinaux) ou locaux (respiratoires) susceptibles d’influencer l'immunité pulmonaire;
iii) Evaluation de la réponse des MFs contre Mtb d’un point de vue métabolique, afin de mettre en évidence les senseurs et les voies de signalisation impliqués dans la défense de l'hôte contre les agents pathogènes et/ou les programmes de tolérance;
iv) Validation in vivo des métabolites candidats et des voies enzymatiques associées capables de réguler l’activité des MFs et la réponse de l’hôte au cours de l’infection par Mtb.

RELEVANCE. Le projet MMI-TB est pertinent pour la physiologie humaine puisque i) TB reste un problème majeur de santé publique, ii) il n’y a virtuellement aucune littérature disponible documentant l’effet du microbiote sur la réponse anti-mycobactérienne, iii) il existe un fort besoin de cartographier, chez l’hôte, les réseaux métaboliques imposés par le microbiote au cours d’infections bactériennes, et iv) les souches commensales individuelles (particulièrement celles du tractus respiratoire inférieur) affectant la réponse métabolique et la fonction des MFs en réponse à des pathogènes restent à identifier.

PERSPECTIVES ET STRATEGIES. L’identification des souches bactériennes commensales (et leurs métabolites dérivés) capables de limiter une réponse inflammatoire destructrice, ou au contraire contrebalancer une immunité insuffisante, pourrait constituer des pistes pour de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-TB ciblant l’hôte . Sans nul doute, le projet MMI-TB, financé par le programme « JCJC », me permettra d’acquérir une expertise reconnue dans ce domaine émergeant et porteur qu’est l'interaction microbiote-hôte-pathogène, et ainsi de contribuer fortement au développement de ma carrière en tant que futur directeur de recherche.