Evaluation de la puissance des interventions nutritionnelles pour moduler le métabolisme des eicosanoïdes dans les tissus adipeux et la formation des adipocytes brites – NUTRIBRITE

L’augmentation de la fréquence du surpoids et de l’obésité a atteint un stade qualifié d’épidémie avec plus de 1.9 milliards d’adultes en surpoids (IMC > 25 kg/m2) et au minimum 600 millions cliniquement obèses (IMC> 30 kg/m2) entrainant des dépenses croissantes pour les organismes de santé. Une telle situation résulte d’un déséquilibre énergétique avec des entrées supérieures aux dépenses conduisant à une augmentation de la masse du tissu adipeux blanc (TAB). Au cours des deux dernières décennies, les efforts se sont concentrés sur l’étude des facteurs génétiques en réponse à un environnement ‘’obésogénique’’. Cette approche s’est révélée plutôt décevante en termes de Santé Publique. A l’inverse le contrôle des dépenses énergétiques par le tissu adipeux brun (TABr) s’avérait prometteur chez l’animal mais restait exclu chez l’homme adulte du fait d’une absence supposée de TABr. Cette situation a changé puisque du TABr actif a été trouvé récemment chez l’homme adulte sain, localisé dans divers sites anatomiques. L’activité du TABr est inversement corrélée à l’IMC. Chez l’homme comme chez les rongeurs, la formation d’îlots d’adipocytes bruns fonctionnels au sein du TAB est induite par une exposition au froid ou par une activation de la voie ß3-adrénergique. Ces adipocytes bruns d’origine embryologique différente de celle des adipocytes bruns, appelés adipocytes ‘’brite‘’ (‘’brown-in-white’’) sont fonctionnels. Les événements conduisant à augmenter la formation et/ou l’activation d’adipocytes ‘’brites’’ au sein du TAB seraient donc d’un grand intérêt pour augmenter les dépenses énergétiques.
La suralimentation et la sédentarité contribuent au développement de la surcharge pondérale, de l'obésité et des maladies associées. En l'absence de traitements pharmaceutiques efficaces, le développement des interventions nutritionnelles pour moduler les fonctions métaboliques des tissus adipeux représentent une approche alternative prometteuse. Les différences de composition en acides gras des graisses alimentaires contribuent au développement du tissu adipeux, particulièrement l'absorption relative des acides gras poly-insaturés (AGPI) omega6 et omega3. La qualité et la quantité des AGPI alimentaires déterminent le genre des métabolites synthétisés dans l'organisme. Ces métabolites, appelés oxylipines ou eicosanoïdes chez les mammifères, sont impliqués dans divers processus physiologiques et inflammatoires. Le programme de recherche proposé va donc utiliser des interventions nutritionnelles visant à moduler le métabolisme des oxylipines. Nos objectifs sont d'identifier des oxylipines dans les tissus adipeux murins et humains, ainsi que dans le plasma, qui sont associés à la formation d’adipocyte brite. Cette analyse sera associée au transcriptome des tissus adipeux et les séquences du microbiote intestinal afin de décrypter les voies impliquées et l’influence des interventions nutritionnelles sur le microbiome. Les oxylipines d'intérêts seront validées, in vitro, pour leur capacité à induire la formation des adipocytes brites et/ou leur l'activité. En outre, la voie de synthèse de métabolites ayant une bio-activité confirmée sera analysée in vitro en utilisant des inhibiteurs pharmacologiques et en inhibant l’expression d'enzymes clés. La validation in vivo des oxylipines sélectionnées sera effectuée à l'aide de pastilles implantables dans le TAB inguinale permettant une libération constante de la molécule, et enfin, les oxylipines d’intérêt seront utilisées dans des études d'interventions alimentaires. Notre projet de recherche permettra de décrypter le rôle et la qualité des nutriments, lipides, dans le contrôle du poids corporel et donc l'obésité. Notre programme, relié à la recherche fondamentale et médicale, devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes à la base du rôle des oxylipines dans la formation des adipocytes brites, ouvrant une voie pour le développement de nouvelles thérapies et applications commerciales.