La monoacylglycerol lipase: une nouvelle cible immunométabolique dans les maladies du foie – HEPAMAG

L’abus d’alcool et le syndrome métabolique constituent des causes connues d’he´patopathies chroniques (maladie alcoolique du foie et stéatopathie métabolique) pour lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement. Sche´matiquement,ces pathologies re´sultent d’une atteinte he´patocytaire,associe´e a` une inflammation,et conduisent a` la cirrhose et ses complications. Des études récentes ont montré que des modifications du métabolisme lipidique sont non seulement à l’origine de l’atteinte hépatocytaire mais contrôlent également le phénotype des cellules inflammatoires et des cellules fibrogéniques. Ces données suggèrent que la reprogrammation du métabolisme lipidique dans les hépatocytes et les cellules non parenchymateuses pourrait constituer une approche intéressante pour limiter la progression delà maladie alcoolique du foie et stéatopathie métabolique.

La monoacylglycerol lipase (MAGL) est l’enzyme limitante dans la de´gradation des monoacylglycerols,des interme´diaires du catabolisme lipidique d’origine intra ou extracellulaire.Outre son ro^le majeur dans le me´tabolisme lipidique, la MAGL est e´galement un e´le´ment clef du syste`me endocannabinoi¨de,car elle catabolise le 2-arachydonoyl- glycerol (2AG),un ligand endoge`ne des re´cepteurs des cannabinoi¨des. Des études récentes ont démontré que la MAGL est également une voie majeure de production d’acide arachidonique dans le cerveau et le foie. Ces données mettent en évidence le lien entre les voies du métabolisme des endocannabinoïdes et de l’acide arachidonique, et suggèrent que l’inhibition de la MAGL pourrait limiter la production de prostaglandines proinflammatoires dans le contexte des maladies inflammatories.

Les partenaires autrichien et franc¸ais vont re´unir leurs expertises dans les domaines de la physiopathologie he´patique (partenaire autrichien et franc¸ais),du syste`me endocannabinoi¨de et de l’inflammation he´patique (partenaire franc¸ais), et du me´tabolisme lipidique et biliaire (partenaire autrichien), pour examiner si la MAGL pourrait constituer une nouvelle cible immunome´tabolique dans les maladies chroniques du foie,notamment dans les ste´atopathies me´taboliques et alcoolique.

Notre hypothe`se est que l’inhibition/invalidation de la MAGL et l’accumulation de 2AG qui en re´sulte pourrait inhiber les e´tapes clefs de progression de ces he´patopathies. Le projet est base´ sur des re´sultats pre´liminaires des 2 partenaires,qui de´montrent que l’inhibition de la MAGL et l’augmentation du 2AG inhibent l’inflammation macrophagique et les proprie´te´s fibroge´niques des myofibroblastes he´patiques in vitro, et accélèrent la régression de la fibrose in vivo.

Le projet repose sur 3 ta^ches,qui ont pour but d’examiner si l’inhibition pharmacologique, ou l’invalidation globale ou cellule spe´cifique de la MAGL prote`ge de i)l’atteinte hépatique et l’inflammation induite par l’alcool ou un re´gime gras (Tache 1) et la fibrose (Tache 2). Nous validerons la relevance de nos re´sultats expe´rimentaux dans des pre´le`vements de foie et des monocytes de patients a` diffe´rents stades de ste´atopathies me´tabolique ou alcoolique,ou de maladies cholestatiques (Tache 3). Nos approches transversales coordonne´es permetront de mieux comprendre les me´canismes reliant le me´tabolisme lipidique, l’inflammation et la fibrose.La faisabilite´ du projet est forte,en raison de la disponibilite´ des mode`les expe´rimentaux et cellulaires correspondants (souris,homme) et des approches techniques maitrise´es qui seront partage´es par les 2 partenaires.Nos travaux devraient permettre le de´veloppement de nouvelles approches the´rapeutiques pour les ste´atopathies me´taboliques et alcooliques,base´es sur l’utilisation des inhibiteurs de MAGL.