La partition des nutriments dans l'astrocyte et la régulation de la balance énergétique – NUTRIPATHOS

L’obésité et les maladies associées telle que l’hypertension, l’athérosclérose, les dyslipidémies, les maladies coronariennes et les diabètes ont plus que doublés depuis 1980 et sont maintenant clairement identifiées comme une épidémie mondiale dans les pays développés en et en voie de développement. Bien que quelques loci génétiques aient été identifiés et étudiés en détail en tant que cause mono-génique de l’obésité, il est généralement accepté que le syndrome métabolique est par essence multifactoriel impliquant un réseau complexe de dérégulations d’ordre moléculaire, cellulaire et physiologique. Chez les mammifères, l’homéostasie énergétique est la résultante d’une balance subtile entre apports nutritionnels et dépense énergétique. Pour ce faire, des signaux d’ordre nerveux et circulants sont intégrés au niveau du cerveau par des réseaux neuronaux précis qui en retour établissent une réponse adaptative au niveau comportemental, métabolique et neuroendocrine. L’hypothalamus est en particulier considéré comme une structure fondamentale dans la régulation du poids corporel. L’hypothalamus contient notamment des circuits neuronaux dédiés à la régulation de la prise alimentaire et du métabolisme, il exprime la plupart des gènes qui sont fonctionnellement et statistiquement associés avec le syndrome métabolique et est une cible directe des effets néfaste de la surcharge en nutriments.
Bien que les neurones hypothalamiques qui contrôlent la balance énergétique soient au cœur de l’attention dans le domaine, leur activité est intimement dépendante des substrats énergétiques apportés par un sous type particulier de cellules gliales : l’astrocyte. Bien que très abondant dans le cerveau, le rôle des astrocytes en tant que régulateur de la plasticité synaptique a émergé. Les astrocytes régulent l’approvisionnement en oxygène et nutriments des neurones, ils régulent la disponibilité en neurotransmetteurs et l’activité synaptique. Les astrocytes hypothalamiques expriment la plupart des récepteurs aux signaux métaboliques (leptine, insuline) et sont affectés directement par la surcharge énergétique et l’obésité.
Malgré ces observations la contribution des astrocytes hypothalamiques à la régulation de la balance énergétique reste un domaine largement inexploré que ce soit au niveau physiologique et physiopathologique. Le consortium assemblé pour ce projet a accumulé de nombreux résultats suggérant fortement que les astrocytes jouent un rôle fondamental dans la régulation de l’homéostasie énergétique.
Le consortium bénéficiera des techniques modernes développées et maîtrisées par le partenaire 3 permettant d’évaluer et de contrôler l’activité des astrocytes in vitro et in vivo. Ces outils seront utilisés en combinaison avec des techniques d’analyses à haut débit spécifiques à l’astrocyte développé par le partenaire 2 afin d’identifier et d’invalider des cibles spécifiques à l’astrocyte. Les conséquences au niveau de l’efficacité métabolique, de la sensibilité à l’insuline et du métabolisme du glucose seront explorées par le partenaire 1.
Le but principal du projet réside en deux objectifs principaux :

OBJ1-Définir la signature fonctionnelle et moléculaire des astrocytes hypothalamiques en réponse aux régimes gras et à l’obésité
OBJ2-Développer des approches ciblées sur l’astrocyte hypothalamique dans le but de corriger les pathologies associées à l’obésité.
Les résultats espérés de ce programme de recherche collaboratif international sont
1-De mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires régulant l’activité des astrocytes hypothalamiques
2-Une avancée significative dans les stratégies de lutte contre l’obésité et les diabètes.