Génétique systémique appliquée à l'étude du mutualisme entre la Drosophile et son microbiote intestinal – DGRPmutualism

Tous les organismes vivants présentent des communautés bactériennes au niveau de leur tractus intestinal avec lesquelles ils établissent des interactions complexes. Ces interactions sont essentielles à de nombreux aspects de la physiologie de l’hôte dont la croissance des juvéniles. La croissance est un processus biologique complexe régit par l'interaction entre le génotype de l'individu et son environnement, par exemple une dénutrition chronique conduit à un amaigrissement sévère et à un retard de croissance qui a un effet délétère sur la santé de l'individu à long terme. Quelques études récentes, y compris les nôtres, ont établi que le microbiote intestinal joue un rôle primordial dans l'optimisation de la croissance des juvéniles en cas de malnutrition chronique mais les mécanismes moléculaires régissant un tel mutualisme hôte-microbiote sont encore peu décrit. Ainsi, nous avons récemment démontré que face à un stress nutritif chronique, l'association de juvéniles de drosophile (c.a.d au stade larvaire) avec une souche naturelle de la bactérie commensale, Lactobacillus plantarum, permet de récapituler pleinement l'effet bénéfique d'un microbiote classique en accélérant la croissance et maturation larvaire.
Le projet proposé repose sur un effort conjoint entre le laboratoire de François Leulier (IGFL, ENS de Lyon, France) et le laboratoire de Bart Deplancke (EPFL, Suisse) visant à développer des approches complémentaires de génétique des systèmes couplées à des validations par génétique classique visant à découvrir les variants naturels, les gènes et les réseaux génétiques qui sous-tendent l'effet bénéfique de la bactérie Lactobacillus plantarum sur la croissance de la drosophile. Les approches de génétique des systèmes maitrisée par le laboratoire de Bart Deplancke permettront de mettre en évidence les variants associés au phénotype et les approches de génétique classique maitrisées par le laboratoire de François Leulier permettront de caractériser la fonction moléculaire des gènes candidats associés à ces variants.
Dans ce but, nous allons utiliser une collection de 205 lignées de drosophile appelée DGRP (Drosophila Genetic Reference Panel). Ces lignées disponibles publiquement sont issues de femelles capturées dans la nature dont les descendants ont été croisés dans un schéma frère x soeurs pendant 20 générations. Ces lignées ont été complètement séquencés et annotés et sont quasiment homozygotes pour une grande quantité de variants génétique naturels. Cette collection DGRP s'est révélée être un excellent outil pour étudier diverses traits quantitatifs complexes.
Nous avons effectué une étude pilote de 54 de ces lignées et avons observé que la croissance larvaire en présence ou en absence de L.plantarum manifeste une gamme phénotypique très large entre les lignes DGRP étudiées. Nous émettons donc l'hypothèse que la croissance larvaire est un caractère complexe contrôlé par les variations génétiques naturelles.
Sur la base de ces résultats encourageant nous proposons donc (1) d'étendre notre analyse à l'ensemble de la collection des lignées DGRP, (2) d'identifier et valider fonctionnellement les variants et gènes associées à la promotion de la croissance par L.plantarum dans ces lignées et (3) de disséquer les changements d'expression génique liés à l'association avec L.plantarum dans ces différentes lignées DGRP et ainsi identifier de nouveau variants influençant les changement d'expression du génome.
Les résultats de ce projet mettront en lumière les bases génétiques conservées au cours de l'évolution régissant le mutualisme hôte-microbiote dans le contexte de la croissance juvénile et faciliteront de futures études d'association génétiques chez l'homme et serviront de bases conceptuelles pour des études fonctionnelles à venir sur des modèles animaux mammifères. Enfin nos résultats portant sur l'effet d'une souche de Lactobacille probiotique permettront, nous l'espérons, le développement de thérapies probiotique innovantes.