Identification de biomarqueurs du stress et de l'inflammation des cellules B pancréatiques en explorant les communications inter-organes dans des modèles précliniques d'obésité et de diabète de type 2 – betadiamark

La sécrétion d'insuline par les cellules beta du pancréas endocrine joue un rôle clé dans le contrôle de l'homéostasie du glucose en stimulant l’absorption et l’utilisation/stockage du glucose par le foie, le tissu adipeux et les muscles squelettiques. L'équilibre entre la sécrétion d'insuline et son action sur ces tissus est dynamique et lorsque la résistance à l'insuline se développe dans des conditions telles que la grossesse, l'obésité, ou le vieillissement, les cellules beta pancréatiques augmentent leur capacité de sécrétion d'insuline ainsi que leur nombre. Le diabète de type 2 (DT2) apparaît lorsque les cellules beta ne sont plus en mesure de compenser la résistance à l'insuline des tissus périphériques. Dans des conditions saines, la plasticité des cellules beta, nécessaire pour préserver la normoglycémie, est contrôlé par de nombreux signaux, en particulier issus des tissus cibles de l’insuline. Dans des conditions de stress métaboliques induits par la consommation excessive de régimes hypercaloriques, l’apparition de la résistance à l'insuline dans les tissus cibles conduit à la sécrétion de différents types de molécules inflammatoires, y compris plusieurs classes de lipides et de cytokines. Ces signaux peuvent se combiner avec des cytokines sécrétées par les cellules inflammatoires activées et avoir un impact négatif sur la fonction des cellules beta et leur viabilité. Ainsi, les changements dans les tissus cibles de l'insuline soumis à stress métabolique peuvent induire des dysfonctionnements des cellules beta par la libération dans le sang des molécules actives.
L'objectif global de ce projet de recherche est d'étudier le lien entre les dysfonctionnements métaboliques induit dans les tissus cibles de l'insuline par un apport hypercalorique et l’apparition de la dysfonction des cellules beta. À cette fin deux souches de souris connus pour leur réponse différentielle à des contraintes métaboliques, seront nourris avec un normal standard ou un régime riche en graisses (HFD) pendant 3 mois et les paramètres clés de la fonction des cellules beta et de l’action de l'insuline seront déterminées. Une analyse lipidomique et le profil des cytokines sera également effectuée dans le plasma. Les îlots, le foie, le tissu adipeux (dépôt viscéral et sous-cutané), les muscles squelettiques (soléaire et tibialis anterior) seront prélevés pour en extraire les ARNm effectuer un transcriptome (par RNASeq). Ces données seront traitées en quatre grandes étapes: 1) l'identification des modules de gènes dans chaque tissu en corrélation avec les paramètres mesurés de la fonction des cellules beta et de l'action de l'insuline; 2) l'identification des modules de lipides plasmatiques et des cytokines qui sont en corrélation avec les paramètres physiologiques mesurés; 3) En ce qui concerne les lipides plasmatiques et les cytokines qui sont en corrélation avec le dysfonctionnement des cellules beta, analyser leur effet direct sur les îlots de souris et les lignées des cellules beta humaines; 4) identifier les voies métaboliques lipidiques dans les tissus cibles de l'insuline pouvant conduire à la production des lipides plasmatiques qui ont un impact sur la fonction des cellules beta. Cette étude de biologie systémique va permettre de générer une nouvelle vision intégrée de l'évolution du transcriptome des principaux tissus cibles de l'insuline associé à la disparition progressive des cellules beta et à la production/libération de molécules bioactives dans le plasma pendant un stress-métabolique. Cette approche peut conduire à l'identification de nouveaux biomarqueurs prédictifs du DT2, qui pourrait également être de nouveaux candidats dans le traitement du diabète ou à cibler par intervention nutritionnelle ou de nouvelles molécules pharmacologiques. L’ensemble de cette proposition s’inscrit dans la suite de travaux antérieurs réalisés par les quatre partenaires dans le cadre d'un projet de l'UE IMI qui se termine en septembre 2015.