FGF21 contrôle homéostasie glucidique via les facteurs de transcription ChREBP et PPARa – Hepatokind

Depuis quelques années, la sédentarité sédentarité et les mauvaises habitudes alimentaires ont conduit au développement de l'obésité et du diabète de type 2. Les hépatopathies métaboliques (NAFLD), la composante hépatique du syndrome métabolique, sont en progression constante dans les pays industrialisés mais aussi dans les pays en voie de développement. Le spectre de la stéatose hépatique non alcoolique varie de la stéatose hépatique, simple et bénigne, à une forme potentiellement plus sévère, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui peut conduire à la fibrose hépatique, la cirrhose et dans de rares cas vers le carcinome hépatocellulaire (HCC). A l’heure actuelle, peu de thérapies pour le traitement de la NASH existent. En outre, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la progression de la stéatose hépatique sont encore mal compris. Dans ce contexte, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir et/ou traiter les troubles métaboliques liés à l’obésité ou au diabète de type 2, tels que la NAFLD/NASH, est devenue une priorité. Le foie est un régulateur central du contrôle de l'homéostasie énergétique. Les hépatokines, protéines secrétées par le foie, ont récemment émergé comme des cibles intéressantes pour le développement de nouveaux traitements des maladies métaboliques. L’une d’entre elles est FGF21 (Fibroblast growth factor 21), une hormone produite de manière prédominante par le foie. Des études récentes révèlent que FGF21 est bioactif chez l'homme et suggèrent donc que des thérapies à base de FGF21 pourraient être efficaces pour le traitement des troubles métaboliques. Aussi, il est extrêmement intéressant de déchiffrer les secrets de la régulation de cette protéine qui joue des effets bénéfiques sur les maladies comme le diabète ou les NAFLDs.

Classiquement observé pour être augmenté au cours du jeûne par le récepteur nucléaire Peroxisome Proliferator Activated Receptor a (PPARa), des éléments récents démontrent que l’expression et/ou la sécrétion de FGF21 est stimulée par le glucose et le fructose, révélant ainsi un rôle inattendu pour FGF21 en réponse au glucose ou au cours de la réalimentation. Dans ce contexte, une meilleure compréhension de la régulation de l’expression de FGF21 est nécessaire. Le projet Hepato-Kind comprend deux objectifs principaux impliquant une collaboration étroite entre trois équipes, le partage d'outils et de modèles animaux, de techniques et d'expertise scientifique uniques. Les objectifs sont les suivants: i) fournir une meilleure compréhension du contrôle moléculaire de FGF21 par les facteurs de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) et PPARa, que les effets soient indépendants et/ou synergiques et ce, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques; ii) de déterminer les mécanismes d’action de FGF21 dans les tissus périphériques (muscles squelettiques, tissu adipeux blanc et brun) et dans les cellules ß pancréatiques. Nous caractériserons en particulier le phénotype des souris déficientes pour la G6Pase (glucose 6-phosphatase), une enzyme clef du métabolisme glucidique. En effet, ce modèle présente des taux élevés de FGF21 et est protégé du diabète de type 2. Aussi, nous déterminerons l’importance de FGF21 au phénotype bénéfique observé ainsi que le contrôle de FGF21 par ChREBP et/ou PPARa. Enfin, notre projet repose sur le développement de modèles pré-cliniques originaux de NAFLDs que nous utiliserons pour identifier des marqueurs circulants (hépatokines, lipides) qui pourraient être pertinents dans la prévention des stades les plus graves des maladies métaboliques du foie.