La connexine 43: un nouveau médiateur et une nouvelle cible thérapeutique contre la maladie rénale chronique. – ConTarKiD

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur pour la santé publique, affectant des millions de personne dans le monde. Même si des progrès significatifs ont été réalisés dans l’identification des mécanismes responsables de la progression de la maladie rénale, il n’existe aucun traitement spécifique permettant à l’heure actuelle de diminuer ou d’arrêter la progression de l’IRC de manière probante. Par conséquent, la détection de la maladie à des stades très précoces ainsi que la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques sont d’une importance cruciale pour mettre au point un traitement efficace.

L’objectif principal de ce projet est de définir le rôle de la Connexine 43 (Cx43) dans l’adaptation fonctionnelle et structurelle du rein en réponse à des agressions chroniques tubulo-interstitielles, glomérulaires, ou vasculaires, en utilisant de nouveaux modèles génétiques de souris transgéniques avec contrôle temporel et tissu spécifique de leur expression.

L’hypothèse spécifique de ce projet, qui est fortement soutenue par nos précédentes études, est que la Cx43 peut être activé de novo après une agression dans le tissu adulte, entraînant des changements phénotypiques permettant l’adaptation du tissu agressé au nouvel environnement pathologique. Puisque ces altérations structurelles et fonctionnelles participent à la physiopathologie de la maladie, nous faisons l’hypothèse que la Cx43 est un facteur clef dans la progression de la maladie et que l’inhibition de son activation aurait des effets bénéfiques.

Les objectifs spécifiques sont d’étudier :
1) Est-ce que l’expression tissu spécifique et temps spécifique de la Cx43 provoque une maladie rénale, et inversement est-ce que l’inhibition de cette expression entraîne une protection du tissu.
2) Peut-on mettre en place une stratégie thérapeutique bloquant la surexpression de la Cx43 et ainsi préserver la fonction de l’organe.

Pour atteindre ces buts, nous allons utiliser des souches de souris transgéniques surexprimant (ou n’exprimant plus) la Cx43 d’une manière tissu spécifique et temps-spécifique. La plupart de ces souches de souris ont déjà été créées, sont viables et prêtes à être utilisées. Notre plan est de combiner l’état actuel de la science dans les domaines de la génétique, de la biologie moléculaire, de la biochimie et de l’histologie aussi bien ex vivo que in vivo.

Originalité-Nouveauté : Cette demande est construite par l’expertise complémentaire de deux équipes : l’équipe de Christos Chadjichristos et celle de Nicolas Picard ont respectivement une expertise reconnue en modèles précliniques de néphropathie expérimentale pour le premier, et en physiologie rénale concernant tout particulièrement l’homéostasie du tubule rénal pour le second. Le projet proposé est le fruit d’une collaboration entre les deux partenaires sur le rôle des connexines (Cx37, 40 et 43) dans la physiopathologie rénale. La mise en œuvre des objectifs du projet repose sur l’utilisation des dernières technologies interdisciplinaires, comme les souches de souris transgéniques à expression conditionnelle, l’enregistrement en direct de l’hémodynamique locale ou encore des approches de biologie moléculaire et cellulaire. Nous espérons que notre étude permettra d’acquérir des nouvelles connaissances sur le rôle physiopathologique des jonctions gap et proposera la Cx43 comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des maladies rénales chroniques.