IDENTIFIER LES DRIVERS DU RECRUTEMENT DES PROGENITEURS VASCULAIRES PULMONAIRES RESIDENTS QUI PARTICIPENT AU DEVELOPPEMENT DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE – PAHVAP

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie humaine rare et sévère, caractérisée par le remodelage des petites artères pulmonaires menant à une insuffisance cardiaque droite. Il n'existe pas de traitement curatif et la transplantation pulmonaire est actuellement le dernier traitement possible. De récentes études indiquent l’existence de progéniteurs vasculaires résidents qui pourraient être impliqués dans le remodelage vasculaire. Nos résultats montrent que les cellules musculaires lisses (CMLs) des petits vaisseaux pulmonaires se différencient à partir de cellules progénitrices du poumon exprimant un nouveau marqueur récemment identifié. Nous avons utilisé une souris transgénique, qui permet de détecter, quantifier et isoler (pour la culture) ces cellules progénitrices et les cellules qui ont récemment dérivé de ces progéniteurs. Nous avons montré que ces cellules progénitrices sont périvasculaires dans le poumon (chez la souris et chez l’Homme), qu’elles expriment d’autres marqueurs de cellules progénitrices et qu’elles ont la capacité de se différencier en CMLs vasculaires in vitro et in vivo. Leur nombre ainsi que le nombre de CMLs vasculaires dérivées de ces progéniteurs sont augmentés dans un modèle d’HTAP expérimentale chez la souris induit par hypoxie chronique. Des données préliminaires suggèrent que ces progéniteurs sont aussi augmentés chez les patients HTAP. Nos résultats suggèrent que ces progéniteurs pulmonaires résidents participent à la muscularisation des vaisseaux au cours de l’HTAP.
Notre projet vise à comprendre le rôle et la régulation de ces progéniteurs dans le remodelage vasculaire lors de l’HTAP et de développer des outils thérapeutiques ciblant ces progéniteurs.
Nos 3 objectifs sont :
1/ Déterminer l’importance du rôle de ces cellules progénitrices dans le remodelage vasculaire durant l’HTAP chez la souris et chez l’homme
- Nous identifierons, in vitro et in vivo, les populations de progéniteurs qui se différencient en cellules vasculaires pendant l’HTAP induite par l’hypoxie chronique et nous déterminerons les liens hiérarchiques entre ces différentes populations.
- Nous isolerons et cultiverons les progéniteurs pulmonaires humains, confirmerons leur recrutement chez les patients HTAP et comparerons leurs fonctions avec les progéniteurs de patients contrôles.
2/ Comprendre les mécanismes qui sont impliqués dans le recrutement de ces progéniteurs pendant l’HTAP
- Nous déterminerons, in vitro et in vivo, le rôle de voies de signalisation importantes dans le développement de l’HTAP et dans la fonction des progéniteurs : les voies FGF-2, IL-6 et PDGF-PDGFRalpha.
3/ Tester s le recrutement de ces progéniteurs peut être inhibé afin de prévenir le remodelage vasculaire
- Nous étudierons les effets de l’inactivation du gène marqueur in vitro et in vivo sur le remodelage vasculaire
- Nous testerons in vitro l’effet d’inhibiteurs de récepteurs à tyrosine kinase sur la prolifération et la différenciation de ces progéniteurs
Notre modèle de souris transgénique est un outil original et innovant qui, combiné à d’autres modèles transgéniques, nous permet d’étudier la régulation précoce du recrutement de progéniteurs vasculaires dans le développement de la pathologie et d’atteindre les objectifs fixés. Ce projet nous permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de la prolifération et de la différenciation de ces progéniteurs et de leur participation au remodelage vasculaire pulmonaire. Nous développerons aussi de nouveaux modèles et outils (progéniteurs humains et murins en culture) pour étudier dans le futur les voies cellulaires qui sont régulées dans ces progéniteurs au cours de l’HTAP (par analyse transcriptomique et protéomique) ainsi que l’effet de molécules thérapeutiques sur leur prolifération et leur différenciation ouvrant la voie au développement de nouveaux outils thérapeutiques.