Control normal et pathologique des genes du métabolisme par l’axe HNF4A-TAF4 – DYSMETAF

HNF4A régule le métabolisme à travers son contrôle de l’expression des gènes dans le foie, l’intestin et les cellules béta-pancréatiques. HNF4A joue un rôle essentiel dans le développement et l’homéostasie de ces tissus. De plus, des mutations dans HNF4A sont à l’origine du diabète de type MODY1 (Maturity Onset of Diabetes in the Young), probablement en affectant l’interaction de HNF4A avec ses partenaires. Nous avons mis en évidence une interaction physique et fonctionnelle entre le domaine de fixation au ligand de HNF4A et les sous-unités TAF4 et TAF12 du facteur général de transcription TFIID. Cette interaction est essentielle pour l’activation des gènes du métabolisme hépatique chez la souris. L’objectif de ce projet est de combiner des études biochimiques et structurales avec des études de pointe en génétique de la souris pour caractériser le rôle de l’axe HNF4A-TAF4 dans la régulation du métabolisme dans l’intestin et les cellules béta-pancréatiques adultes. Nous utiliserons pour cela des approches biochimiques et structurales pour caractériser les interactions entre HNF4A, TAF4 et TAF12, et pour déterminer si ces interactions peuvent être modulées par des mutations MODY1 et/ou par des agonistes et antagonistes synthétiques de HNF4A. Nous utiliserons une approche d’invalidation génique ciblée pour inactiver TAF4 dans les cellules béta-pancréatiques adultes ainsi que dans l’épithélium intestinal embryonnaire et adulte. L’effet de la perte de TAF4 sera évalué par des analyses histologiques, moléculaires et fonctionnelles/métaboliques. Les données structurales et d’interaction obtenues sur le complexe HNF4A-TAF4-TAF12 seront utilisées pour générer des souris exprimant des mutants de TAF4 qui s’intègrent à TFIID mais qui affaiblissent l’interaction avec HNF4A. Nous étudierons si la modulation de l’interaction de HNF4A avec la machinerie générale de transcription affecte l’expression des gènes du métabolisme dans le foie, l’épithélium intestinal et les cellules béta-pancréatiques, et induit des disfonctionnements métaboliques dans l’animal. De par notre expérience collective et par les ressources à notre disposition, nous sommes dans une position unique pour réaliser ce projet et définir une vue intégrée de l’axe HNF4A-TAF4-TAF12 dans la régulation des gènes du métabolisme.