Résistance à l'hormone thyroïdienne due à une mutation du récepteur TRa1: une maladie génétique émergente. – ThyroMUT2

Ce programme est dédié à un nouveau type de résistance à l’hormone thyroïdienne (HT) due à une mutation du récepteur TRa1 codé par le gène THRA. Cette maladie génétique rare , dont les caractéristiques cliniques sont étonnamment variables, a été découverte en 2012. Les patients sont porteurs de mutations hétérozygotes qui transforment le récepteur en un dominant négatif. Les conséquences de la mutation sont pléiotropes. Elles incluent habituellement un retard de croissance et l'ossification, l'arriération mentale et de la constipation. Cependant les niveaux TH dans le sérum restent dans la fourchette normale. Comme la plupart des cliniciens ne sont pas informés de l’existence de la maladie, et que les symptômes ne sont pas très spécifiques, il est probable que le nombre de patients est fortement sous-estimé.
Nous avons recueilli quatre partenaires aux compétences complémentaires, allant de la biochimie, l'analyse par résonance magnétique nucléaire et de la génétique de la souris, à la clinique pour étudier tous les aspects de cette maladie: diagnostic, étiologie et thérapie. Notre premier objectif est de générer des connaissances pour faciliter le diagnostic. À cette fin, notre programme utilisera des modèles animaux et cellulaires déjà disponibles, et en générera de nouveaux. La base moléculaire qui sous-tend la variabilité du phénotype associé aux mutations différentes THRA sera analysée. Enfin, nous tenterons d’obtenir sur les modèles animaux une preuve de principe pour un traitement pharmacologique atténuant les conséquences de la mutation génétique. Pour atteindre ces objectifs, nous avons divisé le programme en 5 tâches.
La tâche 1 est dédiée à la diffusion des connaissances et RTHa la découverte de nouveaux patients. Un réseau international d’hôpitaux, en France et en Chine, aidera à identifier les patients potentiels RTHa pour lesquels le séquençage d'ADN de THRA sera effectué. La tâche 2 consistera à générer de nouveaux modèles de souris. Bien que nous possédions déjà une grande collection de souches de souris présentant des mutations THRA, nous produirons de nouveaux modèles « sur mesure » grâce à la méthode d'édition génomique Cas9/CRISPR. Dans la tâche 3, nous utiliserons la collection complète de modèles de souris pour déterminer éventuellement une signature métabonomique discriminante de RTHa dans l'urine ou le sérum. Cette approche sera ensuite transposée dans les échantillons de patients afin de fournir de nouveaux outils de diagnostic. La tâche 4 est conçue pour développer un processus d’analyse pour une caractérisation structurale et fonctionnelle complète de mutations THRA. Il s’agira notamment d’étudier la biochimie des récepteurs mutants in vitro, d’analyser le transcriptome de cellules co-exprimant TRa1 mutant et TRa1 type sauvage, et de réaliser le phénotypage des souris porteuses de ces mutations Nos données préliminaires nous encourage à concentrer notre analyse à deux types de cellules, de haute pertinence clinique: les neurones GABAergiques et des macrophages. La tâche 5 consistera à promouvoir davantage l'exploration clinique chez les patients et de fournir une preuve de principe pour une intervention thérapeutique. Nous allons tester dans notre souris et modèles cellulaires la possibilité d'utiliser un médicament approuvé, qui a la propriété d'inhiber l'activité des co-répresseurs recrutés par les TRa1 mutants sur la chromatine. Un tel composé devrait donc contrarier l'effet exercé par le récepteur mutant TRa1 et fournir une certaine amélioration des symptômes RTHa.