Acide lysophosphatidique et contrôle de la masse osseuse – LYSBONE

L'os est un tissu complexe dont l'intégrité est maintenu tout au long de la vie grâce au processus continu de remodelage osseux. Ce processus est contrôlé par deux types de cellules: les ostéoclastes qui résorbent l'os et les ostéoblastes qui forment l'os nouveau. Des échanges croisés entre ces cellules, ainsi que de nombreux signaux provenant de l'environnement osseux, contrôlent le remodelage osseux. Les Partenaires 1 et 2 du projet ont été précurseurs en démontrant que le lysophospholipide bioactif naturel, l'acide lysophosphatidique (LPA) est produit dans l'os au niveau duquel il contrôle le processus physiologique de la croissance osseuse ainsi que le développement et la progression de certaines des maladies osseuses telles que les métastases osseuses et la perte osseuse induite par la privation oestrogénique. Le LPA active une large série d'au moins six récepteurs différents couplés aux protéines G (LPA1-6). Ces récepteurs sont exprimés dans de une très large variété de types cellulaires y compris les ostéoblastes et les ostéoclastes. Le LPA apparaît comme une nouvelle molécule impliquée dans le couplage formation/résorption du remodelage osseux. Par conséquent, la compréhension du rôle des récepteurs LPA dans la physiologie et de la pathologie de l'os est un défi important pour le développement de nouvelles thérapies.
Le projet met l'accent sur le rôle du récepteur de type 1 du LPA (LPA1). La raison principale est que ce récepteur est le plus répandu de tous les récepteurs LPA dans l’organisme. Ce choix du récepteur LPA1 découle des études antérieures menées par les Partenaires 1 et 2 sur les souris knockout global de lpar1 qui ont démontré l'implication fonctionnelle de ce récepteur à la fois dans les ostéoclastes et les ostéoblastes. L'objectif du projet est d'élucider le rôle du LPA via son récepteur LPA1 dans l'acquisition de la masse osseuse au cours de la puberté et de la perte osseuse dans le vieillissement (ostéoporose). Le projet permettra de déterminer le rôle du LPA en tant que nouveau facteur de couplage de la formation et de la résorption osseuse dans le remodelage osseux. Le projet permettra également de caractériser les implications fonctionnelles de LPA sur la structure osseuse et les paramètres biodynamiques de l’os. Par l’utilisation des lignées de souris Lpar1flox / flox et OSX: GFP-Cre / + le projet développera des animaux invalidé pour lpar1 dans les ostéoblastes. De plus grâce au transgène GFP-Cre les ostéoblastes seront fluorescents et pourront être visualisés in situ par les techniques d’imageries fluorescentes. Grâce à l’exploitation d’analyses de microCT, d’histologie, de biomécanique, de biologie cellulaire et d'imagerie à fluorescence, le projet permettra de définir le rôle du récepteur LPA1 dans la croissance endochondrale, la formation du squelette, de l’acquisition du pic de masse osseuse, de la minéralisation osseuse, de la biodynamique osseuse, ainsi que des voies d'activation intracellulaire dans les ostéoblastes et du couplage de l’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes.
La force du projet réside dans le développement d'un axe original du défi de société "Santé Bien-être" sur le rôle d'un lysolipide bioactif spécifiquement dans l'os. Les objectifs du projet sont supportés par l'état de l'art des technologies et par la complémentarité des partenaires. En conclusion, le projet permettra de définir les fonctions du LPA dans l'homéostasie osseuse au court de la puberté et du vieillissement.