Signalisation PAR2 et cibles thérapeutiques associées dans les pathologies cutanées inflammatoires. – PAR-2-PATH

La peau constitue une barrière imperméable qui joue un rôle majeur dans la défense de l’hôte. Chez certains individus, cette barrière est compromise en raison d’anomalies génétiques et/ou de perturbations environnementales. Les mécanismes moléculaires impliqués dans l’homéostatique de la barrière cutanée sont incomplètement compris. La caractérisation des dérégulations moléculaires impliquées dans ces maladies pourrait permettre la conception rationnelle de médicaments ayant un potentiel thérapeutique élevé pour ces maladies cutanées d’origine génétique et environnementale.

Une cascade biologique impliquant des protéases à sérine membranaires (MTSP) joue un rôle essentiel dans la formation et le maintien de la barrière cutanée. La matriptase est un acteur clef de cette voie qui active le récepteur PAR2 couplé aux protéines G avec une efficacité sans précédent. La dérégulation des MTSP entraîne des maladies inflammatoires chez la souris dont PAR2 est un médiateur pivot. La dérégulation des kallikréines déclenche une inflammation cutanée dans le syndrome de Netherton, qui est fortement dépendante de la matriptase et de PAR2. L’activation de PAR2 par les MTSPs ou les kallikréines dérégulées conduit à la production de la cytokine pro-Th2 TSLP qui déclenche des lésions de dermatite atopique. Il est probable que la voie de signalisation matriptase-PAR2 joue un rôle déterminant dans les maladies inflammatoires cutanées, conduisant en particulier à la production de TSLP. Nous identifierons des causes génétiques et environnementales de dérégulation de la matriptase, nous disséquerons les mécanismes des maladies induites par la matriptase, nous développerons des plateformes in vivo et in vitro pour identifier des inhibiteur de cette cascade de signalisation et évaluerons le potentiel thérapeutique du ciblage de la signalisation PAR2. Bien que PAR2 joue un rôle de médiateur dans la dérégulation de la cascade MTSP impliquée dans ces maladies, il ne contribuerait pas au développement de la barrière cutanée. Ainsi, PAR2 constituerait une cible thérapeutique prometteuse.

Ce projet vise à intégrer la biologie moléculaire, la signalisation, la génération de modèles murins de maladies humaines et l’analyse de biopsies cutanées humaines par un consortium disposant des expertises complémentaires, des modèles expérimentaux et des collections biologiques humaines appropriés. Cette stratégie a pour but de mieux comprendre le rôle de la signalisation MTSP-PAR2-TSLP dans les maladies inflammatoires cutanées. Au delà de la compréhension des mécanismes impliqués dans ces maladies, les outils testés et générés devraient fournir de nouvelles plateformes in vitro et in vivo pour tester l’efficacité et la spécificité des cibles thérapeutiques de la signalisation MTSP-PAR2-TSLP, pour laquelle les connaissances sont actuellement limitées. La régulation de la cascade MTSP-PAR2 n’étant pas limitée à l’épiderme, les résultats obtenus pourraient avoir des applications dans des maladies inflammatoires atteignant d’autres épithéliums, telles l’asthme et les maladies inflammatoires du tube digestif.