Innovations thérapeutiques dans les maladies hépatobiliaires dues au défaut du transporteur ABCB4/MDR3 – ABCTher

Les maladies rares affectent plus de 30 millions d'européens. Ces maladies ont généralement une base génétique et la plupart d’entre elles manquent de traitement efficace. Découvrir de nouveaux traitements pour les patients atteints de maladies rares est donc un défi majeur pour les communautés scientifiques et médicales. Les transporteurs ABC (ATP Binding Cassette) constituent une superfamille d'une cinquantaine de protéines chez l'homme. Des défauts moléculaires de plusieurs de ces transporteurs ont été identifiés chez des patients atteints de maladies héréditaires, comme la mucoviscidose (ABCC7), la maladie de Stargardt (ABCA4), l'adrénoleucodystrophie (ABCD1), la maladie de Tangier (ABCA1), ou des maladies biliaires (ABCB4, ABCB11, ABCC2).

Ce projet est dédié à l'étude d’ABCB4 (ATP Binding Cassette subfamily B member 4), encore appelé MDR3 (MultiDrug Resistance protein 3). ABCB4 est une protéine transmembranaire exprimée exclusivement à la membrane canaliculaire des hépatocytes. Elle est constituée de douze domaines transmembranaires et de deux domaines de liaison aux nucléotides (NBD, pour Nucleotide Binding Domains). Sa fonction est de transloquer la phosphatidylcholine du feuillet interne vers le feuillet externe de la membrane canaliculaire par un mécanisme dépendant de l'énergie. La phosphatidylcholine sécrétée peut alors interagir et former des micelles mixtes avec les acides biliaires et le cholestérol dans l'environnement aqueux de la bile, empêchant ainsi l'action détergente des acides biliaires libres sur les membranes biologiques et la formation de calculs biliaires de cholestérol.

Des variants du locus ABCB4 ont été identifiés chez des patients atteints de différentes maladies biliaires rares, comme le syndrome Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis (LPAC), la cholestase gravidique et la Cholestase Intrahépatique Familiale Progressive de type 3 (PFIC3) ou des maladies cholestatiques fibrosantes. La PFIC3 est une maladie rare caractérisée par l'apparition précoce d’une cholestase aboutissant souvent à une cirrhose et une insuffisance hépatique avant l'âge adulte. La seule thérapie proposée pour les maladies liées à un défaut d’ABCB4 est l'administration d'acide ursodésoxycholique (AUDC), un acide biliaire thérapeutique faisant partiellement régresser les symptômes liés aux défauts d’ABCB4. Cette thérapie est efficace chez une majorité de patients atteints de cholestase gravidique ou de syndrome LPAC mais pas tous, et plus de la moitié des patients atteints de PFIC3 ne répondent pas ou peu à l’AUDC. En cas d'échec de ce traitement, la seule alternative est la transplantation hépatique.

Les objectifs de notre projet sont :
1) Mettre en évidence des partenaires moléculaires d’ABCB4 qui pourraient intervenir dans le trafic et/ou l’activité du transporteur et être ainsi ciblés en situation pathologique.
2) Déterminer les défauts moléculaires induits par les variations d’ABCB4 identifiées chez des patients atteints des maladies biliaires les plus sévères et ne répondant pas à l’AUDC. Cela nous permettra de déterminer quels mutants d’ABCB4 pourraient bénéficier d'une nouvelle pharmacothérapie permettant de rétablir le trafic et/ou l'activité du transporteur.
3) Identifier de nouvelles molécules ayant un potentiel thérapeutique pour traiter les patients ne répondant pas ou mal au traitement par l’AUDC. Ces molécules seront recherchées notamment en utilisant une approche de criblage à haut débit à l’aide d’un modèle cellulaire mimant la situation pathologique.

Le développement de nouvelles thérapies ciblées constituera une excellente alternative à la transplantation hépatique pour les patients atteints de maladies biliaires liées à des défauts d’ABCB4, principalement la PFIC3. En outre, les thérapies nouvellement identifiées dans le cadre de ce projet pourront également bénéficier à des maladies impliquant des mutations d'autres transporteurs ABC.