Rôle de la méthylation des lysines dans les interactions hôte-pathogene – PATHO-METHYLOME

Les interactions entre deux génomes eucaryotes représentent un exemple fascinant de coévolution au travers de relations hôte-parasite. En effet, il s’agit ici de deux génomes, deux épigénome et deux systèmescellulaires vivant et évoluant ensemble. Notre projet se concentre sur les interactions entre des parasites intracellulaires (Leishmania et Theileria) et leurs hôtes leucocytaires afin d’étudier la contribution des régulateurs épigénétiques à la manipulation du phénotype de l’hôte par le parasite. Ces pathogènes vivant à l’intérieur de leurs cellules hôtes ont développé des stratégies sophistiquées afin d’échapper aux mécanismes de défense de leur hôte ainsi que pour détourner les processus physiologiques pour leur propre bénéfice.
L’étude des interactions hôtes parasites et des mécanismes moléculaires gouvernant les états cellulaires fournira des pistes pour l’identification de cibles moléculaires pour de nouveaux traitements. Les mécanismes épigénétiques reflètent les états cellulaires et jouent un rôle clef dans la plasticité du phénotype. Explorer les interactions hôtes parasites d’un point de vue épigénétique représente une formidable opportunité d'exploration des dialogues entre deux épigénomes eucaryotes, illustrant ainsi leur contribution au phénotype des deux cellules, l’une vivant à l’intérieur de l’autre.
Nous étudierons deux parasites distincts, Leishmania et Theileria. Ce sont deux modèles expérimentaux appartenant aux trypanosomes et apicomplexes. Les partenaires de ce projet sont experts dans ces modèles, et ils serviront de preuve de concept avant d’étendre l’approche à d’autres interactions hôte pathogènes. De surcroit, les deux parasites infectent des macrophages et leucocytes de mammifères et reprogramment leurs voies de signalisations. Ce projet génèrera la première description d’interaction d’épigénome à épigénome dans deux modèles hôte parasite.
Nous combinerons des approches top down (Leishmania) et bottom-up (Theileria) pour étudier l’influence réciproque des parasites intracellulaires et de leurs cellules hôtes sur leurs epigenomes. Nous espérons identifier des évènements clefs dans le méthylome des lysines qui pourront être ciblé par des inhibiteurs moléculaires de petite taille.

Les modifications post traductionnelles des histones (MPT) jouent un rôle critique dans la régulation de la structure chromatinienne et de l’expression des gènes. En particulier, la méthylation des lysines apparait comme une MPT dynamique et versatile cruciale pour les programmes de différentiation cellulaire. Une attention particulière a été portée au rôle de la méthylation des lysines des histones et a leur impact sur l’epigenome dans la détermination du destin cellulaire et en réponse à des stimuli environnementaux. Le génome humain encode environ 50 lysines methyltransferases (KMT) qui “écrivent” ce code de méthylation et 20 lysines déméthylases qui effacent ce code. Des protéines effectrices lisent et traduisent ce méthylome pour générer une réponse dans l’expression des gènes. Nous nous concentrerons sur la méthylation des lysines et les enzymes qui transfèrent les groupements méthyl depuis la S-adenosylméthionine. Les lysines peuvent être mono-di ou tri-méthylées et offrent ainsi un panel d’états moléculaires différents. La littérature est remplie d’exemples de dérégulation de KMT dans les cancers, entrainant le développement de nombreux inhibiteurs spécifiques. Cependant, le rôle de ces protéines dans les maladies infectieuses est méconnu et la collection grandissante d’inhibiteurs représente un vaste arsenal jusqu’ici inexploité pour développer des traitements anti parasitaires. Nous faisons l’hypothèse que la méthylation des lysines est un évènement crucial et dynamique dans les interactions hôte parasite et que la caractérisation du méthylome de la lysine du parasite et de l’hôte fournira de nouvelles connaissances dans les MPTs qui contribuent aux maladies infectieuses.