Cristallisation et Synthèse Organique – CrisOrg

La diversité structurale est un des leviers dans la recherche de nouveaux médicaments candidats pour explorer de nouveaux espaces moléculaires. La chiralité est une propriété caractéristique du monde du vivant qui est un des piliers modernes de ces nouveaux espaces struturaux. L’accès à des molécules optiquement pures reste un défi scientifique majeur en synthèse organique et une préoccupation constante dans des secteurs industriels stratégiques tels que celui de la pharmacie. La synthèse asymétrique, la séparation par chromatographie et la cristallisation sont aujourd’hui les trois approches les plus utilisées. Le dédoublement par cristallisation présente de nombreux avantages comme le prix de revient ou la facilité de mise en œuvre de procédés aisément transposables à l’échelle industrielle. A l’heure actuelle, une des principales limitations de cette technologie repose principalement sur le manque d’agents de dédoublement (ADD) disponibles sur le marché, limitant le criblage de ces agents à quelques bases et acides chiraux tels que les dérivés du quinquina, l’a-méthylbenzylamine et l’acide tartrique. Outre la diversité structurale, l’existence de nombreuses molécules d’intérêt pharmaceutique possédant des fonctions faiblement acido-basiques : phénol, pyridine, quinoléine crée un besoin pour des ADD présentant des pKa compatibles avec ces fonctions. L’accès à de nouveaux ADD permettant de balayer une plus large échelle acido-basique constituerait un formidable levier pour développer de nouveaux procédés de dédoublement de nouvelles molécules d’intérêt à haute valeur ajoutée. Le projet de laboratoire commun CriSOrg associe les expertises de l’UMR6014 COBRA dans le domaine de la synthèse et celles de la Société Holodiag dans le domaine de la cristallisation pour concevoir et synthétiser ces nouveaux ADD. Ce principe d’échange entre partenaires se veut d’autant plus constructif dans l’exploration de nouveaux espaces structuraux d’ADD que la prédiction des capacités d’une molécule donnée à être un bon ADD ou non reste très aléatoire.
Dans une première phase du projet, nous identifierons plusieurs familles de composés pour lesquels nous nous proposons de développer (1) la synthèse racémique à l’échelle de quelques grammes (COBRA), (2) d’effectuer leur dédoublement (Holodiag) et (3) d’évaluer leur potentiel en tant que nouveaux ADD (Holodiag). Dans une deuxième phase du projet, (4) une montée en échelle des différentes synthèses pourra être réalisée après sélection des ADD les plus performants (mise en place d’un laboratoire pilote ou externalisation de la montée en échelle).
Parallèlement, une autre application envisagée est le dédoublement d’une chimiothèque d’acides aminés non usuels facilement obtenus à partir des différentes approches organocatalytiques actuellement développées au COBRA. Ainsi, le développement de méthodologies racémiques innovantes associées à un procédé de dédoublement devrait permettre de repousser certaines limites rencontrées lors de la synthèse asymétrique de nouvelles briques moléculaires chirales (pureté énantiomérique insuffisante, mise en œuvre difficile, coût de revient important).
A terme, le laboratoire CriSOrg souhaite se positionner comme partenaire privilégié pour le développement de nouveaux ADD et la production d’énantiomères d’une large gamme de composés organiques originaux (hétérocycles, acides aminés, molécules fluorées, atropoisomères variés…). Les retombées socio-économiques attendues de ce nouveau « pool chiral » sont nombreuses et permettront de dynamiser le marché des agents de dédoublement et des briques moléculaires chirales qui vise des secteurs économiques de première importance tels que l’industrie pharmaceutique.