Imagerie et amélioration de la protection immunitaire contre le parasite responsable du paludisme. – IM3alaria

Près de la moitié de la population mondiale est exposée au paludisme, la maladie parasitaire la plus mortelle pour l'homme, responsable de plus de 200 millions de cas cliniques et d'environ 700 000 décès par an. L'absence d'un vaccin efficace contre le paludisme est un obstacle majeur vers le contrôle et l'élimination de cette maladie dévastatrice. Le développement d'un vaccin contre le paludisme s'appuie, depuis les années 70, sur la possibilité de protéger des individus par une vaccination utilisant des doses multiples et élevées de sporozoïtes vivants atténués, qui sont les stades mobiles et infectieux du parasite délivrés par les moustiques lors de la piqûre. Malheureusement, cette méthode ne peut être utilisée dans des protocoles de vaccination à grande échelle en raison d'importants obstacles opérationnels liés à la production, au stockage et à la livraison d'un grand nombre de parasites atténués vivants dans des pays tropicaux. Inversement, les vaccins sous-unitaires, qui sont plus adaptés pour être utilisés dans la vaccination de masse, ne protègent que modérément les individus contre le paludisme, comme cela est observé pour le RTS,S, le candidat vaccin le plus avancé basé sur la protéine circumsporozoïte (CSP), protéine majeure de surface des sporozoïtes. De plus, le nombre de candidats parmi les milliers d'antigènes pré-erythrocytaires (PE) possibles, i.e., exprimé en sporozoïtes et stades hépatiques, est extrêmement limité et ces antigènes sont aussi faiblement protecteurs.
Par conséquent, notre projet de collaboration internationale vise à améliorer les vaccins antipaludiques PE utilisant une approche biologique vaccinale innovante alliant nos expertises complémentaires sur le ciblage des antigènes aux cellules dendritiques, sur la vectorologie lentivirale et sur l'étude des stades PE du parasite par des techniques d'imagerie intravitale. Notre stratégie est basée sur un modèle rongeur de paludisme préclinique, dans lequel les souris sont extrêmement sensibles à l'infection par les sporozoïtes. Dans ce modèle, les vaccins à base de CSP ne sont pas capables d'induire une protection complète contre un challenge important de sporozoites, comme cela est observé chez l'homme. En utilisant ce modèle, nous avons préliminairement développé un protocole où les anticorps anti-CSP confèrent une protection complète contre un challenge utilisant 5000 sporozoïtes. Nous proposons, tout d'abord, d'élucider les mécanismes de cette protection stérile humorale en utilisant l'imagerie in vivo et une bibliothèque d'anticorps monoclonaux anti-CSP afin de déterminer, quand, où, comment et quel type d'anticorps est en train d'éliminer le parasite dans la peau et le foie de l'hôte protégé. Ensuite, nous proposons d'améliorer ce protocole de protection humorale par l'addition d'une forte réponse lymphocytaire T CD8+ induite par le ciblage de l'épitope CD8 de la CSP à des cellules dendritiques, à travers l'utilisation d'anticorps de fusion anti-DEC205/DCIR2 et des vecteurs lentiviraux. Le troisième niveau de protection sera ajouté par l'incorporation de nouveaux antigènes PE provenant d'un criblage fonctionnel où les cent gènes PE les plus abondants sont sélectionnés en fonction de leur activité protectrice. En utilisant cette approche, nous prétendons caractériser les effecteurs impliqués dans la protection stérile à un niveau clonale par des méthodes d'imagerie in vivo innovantes, d'optimiser la réponse des cellules T CD8+ grâce à de nouvelle techniques de ciblage d'antigènes au niveau des cellules dendritiques, et de tester des formulations multi-antigéniques afin d'élargir les moyens de protection contre le parasite.
Nous proposons donc une dissection fonctionnelle des effecteurs de protection, une première étape vers l'élaboration de meilleurs vaccins sur une base rationnelle, et une stratégie par étapes pour améliorer la protection immunitaire axée sur la CSP, en utilisant la protéine seule ou en combinaison avec d'autres antigènes PE.