Composites à base de collagène comme pansements médicamenteux pour la réparation de plaies cutanées – COLLAG-HEAL

Les défauts de cicatrisation sont observés dans les plaies chroniques cutanées, en particulier chez les patients diabétiques. L’absence de fermeture de la blessure peut mener à l’infection de la plaie, voire à une amputation. Les traitements actuels reposent principalement sur le débridement de la plaie suivie de sa compression. Dans certains cas, ce traitement est inefficace et requière la couverture de la blessure par un biomatériau pansement. A ce jour, aucun matériau n’est entièrement satisfaisant pour traiter les différents types de plaies. La recherche s’oriente vers l’élaboration de pansements médicamenteux incorporant des agents thérapeutiques qui favorisent la cicatrisation ou évitent l’infection de la plaie.
Dans ce contexte, nous avons récemment démontré le rôle central du récepteur minéralocorticoïde (MR) sur la ré-épithelialisation et découvert qu’un antagoniste de ce récepteur favorisait la réparation des plaies cutanées. Ce projet vise donc à mettre au point de nouveaux pansements biologiques permettant la délivrance contrôlée de cet antagoniste.
Notre approche repose sur la mise au point de pansements composites à base hydrogels de collagène denses, dont nous maitrisons les procédés d'élaboration et de mise en forme. Le but de cette approche composite d’incorporer une quantité plus élevée d' antagoniste et d’obtenir une libération mieux contrôlée et plus soutenue de ce médicament par rapport aux hydrogels seuls. Pour ce faire, plusieurs méthodes de préparation des composites seront mises en place et évaluées. Les propriétés de gonflement, la stabilité contre la dégradation enzymatique et les conditions de stérilisation seront étudiées. La cinétique de libération de l’antagoniste sera analysée et évaluée dans un environnement protéolytique. Des caractérisations structurales (microscopies à différentes échelles) et mécaniques (tests de compression et traction) permettront de comprendre et d’améliorer les performances de ces matériaux. Une comparaison avec les matériaux commerciaux de collagène sera effectuée. Les systèmes possédant les meilleures caractéristiques de libération contrôlée, de propriétés mécaniques et de résistance à la dégradation seront sélectionnés pour une évaluation in vitro de leur toxicité sur des fibroblastes et kératinocytes humains.
L’activité biologique du médicament libéré sera évaluée par sa faculté à inhiber le récepteur minéralocorticoïde. La capacité des matériaux à promouvoir la ré-épithélialisation sera analysée par un test « scratch ». La migration de kératinocytes dans un modèle d’épithélialisation altérée sera étudiée. Une culture organotypique de peau de souris diabétique (diabète de type II) sera utilisée pour mesurer l’effet du médicament dans des conditions ex-vivo. L’excroissance des kératinocytes autour des explants sera observée après traitement par les hydrogels. Les pansements médicamenteux seront enfin évalués in vivo dans un modèle de plaies non cicatrisantes chez la souris diabétique (type I et II) sur 7 jours. La fermeture de la plaie sera observée macroscopiquement et sur coupes histologiques. Nous focaliserons sur l’épithélialisation de la plaie, la modulation de l’inflammation, la colonisation cellulaire des pansements et la stabilité de l’implant.