Mise en place post-natale du système ocytocinergique dans le cerveau et syndrome de Prader-Willi. – PRADOX

Les objectifs de ce projet seront notamment de caractériser le développement post-natal du réseau
ocytocinergique et de comprendre l’action pharmacologique de l’ocytocine administrée. Ce réseau ocytocinergique sera comparé à celui de souris mutantes, modèles murin du Syndrome de Prader-Willi, qui auront été traitées pharmacologiquement ou pas à l’ocytocine. Ces expériences permettront de rechercher s’il existe un défaut de mise en place de ce réseau, et si l’ocytocine possède une action autocrine lui permettant de contrôler la séquence de maturation de son propre réseau. Ces analyses seront réalisées grâce 1) à l’utilisation de souris transgéniques exprimant une protéine fluorescente dans les neurones à ocytocine combinée à l’injection de différents virus afin de marquer les connections actives de ce réseau et 2) à l’utilisation d’ocytocine modifiée pour visualiser et quantifier les récepteurs ocytocinergiques. Ces expériences seront menées à différents stades du développement, de la naissance à l’âge adulte
L’utilisation des nouvelles techniques de marquages des neurones par des virus et d’imagerie comme la microscopie à feuille de lumière associée à la transparisation de tissus, nous offrira la possibilité de visualiser et d’imager sur cerveau entier ce réseau ocytocinergique pour obtenir une vision tridimensionnelle. Ces travaux apporteront une meilleure compréhension quant à l’implication du réseau ocytocinergique dans les comportements alimentaires à la naissance et dans les interactions sociales chez l’adulte. Enfin, l’ocytocine injectée sera visualisée et quantifiée grâce à une technique d’imagerie couplée à la spectrométrie de masse.

Résultats encore préliminaires, nécessitant une confirmation et un approfondissement.

Grâce à des techniques innovantes et des modèles animaux pertinents notre projet apportera des données détaillées essentielles concernant le développement du système ocytocinergique central et son rôle dans le comportement alimentaire et social. Grâce à une comparaison systématique avec des souris sauvages, nous pourrons identifier des altérations anatomiques et fonctionnelles chez les souris modèles du syndrome de Prader-Willi qui ont des troubles du comportement alimentaire, des interactions sociales ou encore de l’apprentissage. Ces données serviront de base à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à cibler au plus tôt le système ocytocinergique. Ainsi, en permettant de clarifier comment l’OT exogène a des effets bénéfiques sur l’activité de succion et, à long terme, sur le comportement social et sur la cognition, nos résultats pourront donner lieu à des stratégies thérapeutiques plus efficaces pour traiter les patients atteints du syndrome de Prader-Willi.

Travail en cours, non encore publié

L’ocytocine (OT) est un neuropeptide du système nerveux central essentiel dans la constitution du lien mère-enfant et dans la régulation des comportements sociaux chez l’enfant et l’adulte. Nos travaux récents indiquent qu’un défaut du système ocytocinergique central pendant ou juste après la naissance entraine chez la souris des déficits irréversibles de la prise alimentaire et du comportement social similaires à ceux décrits dans le syndrome de Prader-Willi. Les déficits sociaux observés chez les souris adultes peuvent être corrigés par une injection unique d’OT à la naissance, indiquant que le système OT joue un rôle développemental clé à cette période. De plus, des tests cliniques, menés en particulier sur des enfants autistes ou Prader-Willi, utilisent des administrations d’OT pratiqués à des périodes variées de l’enfance. Toutefois, le développement du système OT cérébral étant très mal connu, ces traitements restent empiriques et risquent d’avoir des effets à long terme contraires à ceux espérés.
PRADOX vise à décrire le développement post-natal du système-OT cérébral chez la souris normale ou en situation pathologique. Pour cela, nous étudierons des souris Magel2-KO, déficitaires en OT et qui constituent un modèle pertinent des problèmes comportementaux décrits dans le syndrome de Prader-Willi (SPW), une maladie génétique neurodéveloppementale rare. MAGEL2 est le gène impliqué principalement dans le comportement alimentaire et les symptômes de type autistiques décrits dans ce syndrome. C’est certes une maladie rare mais c’est un bon modèle pour étudier la physiopathologie des désordres du comportement alimentaire et social observés dans des pathologies fréquentes.
Pour étudier le développement normal du réseau OT central, et son altération dans les souris Magel2-KO, les trois équipes impliquées dans le projet utiliserons des approches complémentaires visant à décrire les connexions du réseau OT, les propriétés physiologiques des neurones OT, la sécrétion d’OT et l’expression du récepteur dans les différentes zones du cerveau impliquées dans les comportements alimentaires et sociaux. De plus, nous déterminerons comment le déficit en OT, chez les souris déficientes pour Magel2, perturbe le développement du circuit de l’OT et altère les comportements sociaux. Nous étudierons enfin les mécanismes par lesquels une injection aigüe d’OT chez le nouveau-né guérit le comportement social des souris Magel2-KO adultes. Le projet réunit les équipes de : F. Muscatelli, experte reconnue des modèles d’étude du Prader-Willi ; M Desarménien, spécialiste des neurones OT et de leur développement post-natal et D. Lafitte qui a développé des méthodes originales de dosage de l’OT dans des tranches de tissu.
La description du système OT central et des perturbations qu’entrainent un déficit d’OT à la naissance sur la structure et le fonctionnement de ce circuit devraient permettre de vérifier que, et de mieux comprendre comment l’OT déclenche à la naissance la mise en fonction des circuits régulant la prise alimentaire chez le jeune et les comportements sociaux chez l’adulte. De plus, ces travaux devraient permettre d’établir un lien entre les difficultés de prise de nourriture à la naissance et les troubles sociaux chez l’adulte et d’envisager d’utiliser les troubles alimentaires précoces comme un indicateur de risque de maladies telles que le Prader-Willi ou l’autisme. Une meilleure connaissance du développement du système OT central est indispensable pour adapter au mieux les traitements utilisant les injections d’OT chez le jeune et valider les tests cliniques actuellement pratiqués « à l’aveugle ».