Modulation de la décision neurone /oligodendrocyte par les hormones thyroïdiennes – OLGA

L’originalité de notre approche réside dans (i) l’utilisation de méthodes expérimentales réalisées in vivo et in vitro (culture de neurosphères) (ii) chez deux espèces de vertébrés (souris et xénope), (iii) dans des conditions physiologiques et pathologiques (modèles de démyélinisation).
Les méthodologies développées résident dans : (i) l’utilisation et la production d’animaux transgéniques, (ii) la vectorisation in vivo de modulateurs de la signalisation thyroïdiennes dans les cellules souches neurales adultes, (iii) le tri de populations cellulaires spécifiques, (iv) l’utilisation de techniques d’imagerie sophistiquées, (v) l’évaluation de l’efficacité de la réparation par des mesures électrophysiologiques du rétablissement de l’influx nerveux.

Nous avons montré l’existence de deux sources de cellules remyélinisantes qui répondent différemment vis à vis de la remyélinisation. En comparaison à l’activité de remyélinisation des précurseurs des oligodendrocytes adultes pré-existants dans la substance blanche, nous montrons que les oligodendrocytes nouvellement générés à partir des cellules souches neurales adultes restaurent à l’identique la myéline détruite. Nous avons identifié le signal endocrinien responsable de la génération de ces oligodendrocytes myélinisants. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont ainsi envisageables afin de réparer les lésions de démyélinisation, retrouvées notamment chez les patients atteints de Sclérose en Plaques.

Ces résultats permettent de définir de nouvelles cibles thérapeutiques visant à réparer les lésions de démyélinisation dans des affections neurologiques dont la plus fréquente est la Sclérose en Plaques qui rappelons-le affecte 3 femmes pour un homme.

Ce projet a été valorisé par 4 articles scientifiques à fort impact et de nombreuses conférences invitées internationales. Trois articles supplémentaires sont actuellement en cours de finalisation. D’autre part, deux ouvrages ont été publiés à destination du grand public français et anglo-saxon.

Le projet OLGA ANR-14-CE13-0022 est un projet de recherche fondamentale coordonné par Barbara Demeneix (CNRS MNHN 7221). Il associe aussi Bernard Zalc (ICM). Le projet a commencé en octobre 2014 et a duré 48 mois. Il a bénéficié d’une aide ANR de 390.172 euros.

De nombreuses maladies neurologiques pourraient bénéficier du remplacement de neurones (citons les maladies de Parkinson et d'Alzheimer) ou de cellules gliales (par exemple, la Sclérose en Plaques, Leukomalacia) ou les deux (accidents vasculaires cérébraux). Une activité de réparation endogène peut être obtenue en stimulant les cellules souches du système nerveux. Comprendre comment les neurones et les cellules gliales sont générés au cours du développement et de la vie adulte constitue une question essentielle qui aboutira à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les mécanismes moléculaires qui régissent précocement le choix du destin cellulaire neurone/glie restent largement inconnus.
L’hormone thyroïdienne (HT) est un inducteur clé de la neurogenèse et est également impliquée dans la synthèse de myéline (maturation des oligodendrocytes). Il est cependant peu compris comment ce même signal hormonal peut orienter la décision cellulaire vers l'un ou l'autre destin. Grâce au développement in vivo de nouvelles approches expérimentales, nous avons acquis une meilleure connaissance de la niche neurogénique et avons mis en évidence un rôle nouveau des HT sur l'orientation des CSN vers un destin neuronal ou glial. Sans remettre en question la large part de la littérature consacrée au rôle des HT dans la phase de maturation des oligodendrocytes, nous avons obtenus récemment de solides données non publiées montrant un rôle un rôle surprenant des HT dans la détermination des progéniteurs dans le cerveau adulte : les progéniteurs requièrent un environnement dépourvu en HT (absence du ligand T3 et de son récepteur) pour leur détermination gliale. La réparation endogène au sein du cerveau adulte atteint de maladies neurodégénératives ou neuro-inflammatoires (Sclérose en Plaques) nécessitant une neurogenèse ou une oligodendrogenèse à partir des CSN, le but de notre projet est d'étudier les mécanismes moléculaires par lesquels les HT régulent le choix du destin neurone/glie.
La décision neurone/glie étant spatialement et temporellement contrôlée aux stades embryonnaire, post-embryonnaire et chez l’adulte, nous étudierons - dans des conditions physiologiques et pathologiques (demyélinisation) - comment les HT régulent cette décision cellulaire lors de la neurogenèse adulte et en période périnatale chez les mammifères. Notons que la période périnatale chez les mammifères correspond à la pré-métamorphose chez les amphibiens. La conservation de la signalisation thyroïdienne au cours de l'évolution nous permet d'étudier le rôle des HT sur le choix neurone/glie dans deux classes de vertébrés : dans la zone sous-ventriculaire chez la souris et dans le nerf optique du têtard prémétamorphique.
Notre étude devrait aboutir à une meilleure connaissance des liens supposés entre la disponibilité en HT, la fonction des CSN adultes et les programmes régulant le devenir des CSN et ce, au sein d'une niche neurogénique à l'architecture complexe.
Nous mettrons à profit les techniques maîtrisées au sein des laboratoires participants :
1. Effets cellulaires de la disponibilité en ligand sur la biologie des cellules souches et des progéniteurs (P1 P2)
2. Effets de la T3 sur les différents types cellulaires au sein de la niche (P1 P2)
3. Interactions entre les HT et la signalisation EGFR sur l'engagement des progéniteurs (P1)
4. Conséquences de la démyélinisation sur l'engagement des progéniteurs (P1 P2)
Les résultats de ce travail pourront avoir des répercussions sur la compréhension des processus de réparation dans le cadre du traitement de pathologies dégénératives comme la sclérose en plaques, pour laquelle la génération de novo d’oligodendrocytes myélinisés est essentielle. À l'opposée, dans le cas des accidents vasculaires cérébraux ou d’affections neurodégénératives, il est intéressant de générer en même temps des neurones et des cellules gliales, voire uniquement des neurones.