Biomarqueurs du statut et du métabolisme lipidique dans le vieillissement rétinien – BLISAR

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est responsable de 50 % des cas de cécité dans les pays industrialisés. Elle résulte du vieillissement pathologique de la rétine, lié à un dysfonctionnement de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), responsable du recyclage des photorécepteurs et des échanges nutritionnels avec la circulation sanguine, à travers la choroïde (CH) vasculaire. Les traitements actuels de la DMLA sont limités à sa forme néovasculaire et ne permettent pas toujours d’éviter la perte de vision. Il est donc important d’identifier des stratégies de prévention, afin de réduire l’incidence de la DMLA, et de diminuer les coûts associés d’une part, au traitement de la forme néovasculaire, et d’autre part, à la perte d’autonomie et de qualité de vie dues aux déficiences visuelles dues à la DMLA.

Les acides gras poly-insaturés (AGPI) n-3 et le métabolisme du cholestérol sont fortement suspectés de jouer un rôle dans la physiopathologie de la DMLA. En effet, les études épidémiologiques ont mis en évidence de manière très concordante une réduction de 40 % du risque de DMLA chez les forts consommateurs d’AGPI n-3 et notamment ceux à longue chaîne (acide docosahexaénoïque ou DHA et acide eicosapentaénoïque ou EPA). Afin de mieux comprendre leur rôle dans le vieillissement rétinien, il est important d’identifier des biomarqueurs circulants fiables du statut rétinien en AGPI n-3. Dans le cadre d’une étude post-mortem préliminaire, nous avons récemment développé et identifié, grâce à des techniques innovantes de lipidomique, plusieurs potentiels biomarqueurs circulants du statut rétinien en AGPI n-3. Il reste à confirmer leur pertinence, et à déterminer leur degré d’association avec la DMLA.

Par ailleurs, des études histologiques, expérimentales et génétiques ont suggéré des anomalies du métabolisme du cholestérol dans la DMLA. Les lipoprotéines HDL et LDL sont les transporteurs des AGPI vers la rétine. La CETP (cholesterol ester transfer protein) et la LCAT (lecithin-cholesterol acyltransferase) sont des protéines clés dans le remodelage des esters de cholestérol (EC) dans les lipoprotéines. Un polymorphisme génétique de la CETP a notamment été associé au risque de DMLA. Les résultats de notre étude post-mortem ont suggéré que le rapport entre la concentration de DHA dans les EC du plasma et dans les phosphatidylcholines du plasma pourrait représenter un biomarqueur de la concentration de DHA dans l’EPR/CH. Ce ratio peut être considéré comme un indicateur indirect de l’activité enzymatique LCAT, responsable de la synthèse des CE dans les HDL. Ces données confortent l’implication du métabolisme du cholestérol dans le transfert des AGPI n-3 vers la rétine.

L’objectif général de ce projet permettra de relever deux défis :
- Un défi scientifique : mieux comprendre le rôle des AGPI n-3, du métabolisme du cholestérol et de leurs interactions dans la DMLA ;
- Un défi technologique : identifier et valider de nouveaux biomarqueurs du statut lipidique rétinien, ayant une forte valeur discriminante pour la DMLA.

Ce projet multidisciplinaire combinera une étude cas-témoin, permettant d’identifier des biomarqueurs associés à la DMLA, et deux études post-mortem, permettant l’étude des associations de ces biomarqueurs avec le statut rétinien (rétine neurosensorielle, EPR/CH) en AGPI n-3, premièrement chez des donneurs âgés indemnes de DMLA, et deuxièmement sur des yeux issus de donneurs atteints de DMLA. Ces investigations représentent une première étape vers la conception d’une grande étude d’intervention, visant la réduction de la DMLA par une supplémentation en AGPI n-3.

En étudiant un aspect majeur du vieillissement rétinien, qui a des répercussions sur le bien-être et l’autonomie des personnes âgées, le présent projet s’intègre parfaitement dans le défi « santé et bien-être » (3.4) et particulièrement dans le sous-axe 12 « Vieillissement normal et pathologique, autonomie et qualité de vie » du présent appel à projets.