Signalisation Wnt canonique et vieillissement des cellules souches musculaires – MyoAge

Les cellules souches somatiques sont essentielles pour le maintien de l'homéostasie des tissus adultes. Elle contribuent au renouvellement normal de leurs tissus hôtes et sont également impliquées dans leur réparation en cas de blessures dues à un traumatisme ou à des maladies (génétiques ou infectieuses). Malheureusement, la fonctionnalité des cellules souches diminue avec l'âge et cette diminution limite la régénération des tissus âgés. Pour comprendre les bases moléculaires du déclin fonctionnel des cellules souches au cours du vieillissement, nous examinerons l’implication de la signalisation canonique Wnt dans le contrôle du destin cellulaire et de l'homéostasie des tissus vieillissants. Pour ce faire, nous utilisons les cellules souches musculaires (MuSC) comme système modèle de cellules souches. Nos données préliminaires obtenues dans ce paradigme montrent qu’un contrôle très serré des niveaux cellulaires du principal effecteur de la voie Wnt canonique, la ß-caténine, est nécessaire pour la fonction des MuSCs au cours de la régénération musculaire adulte. Nous avons également commencé à examiner plus précisément par quel réseaux moléculaires la voie de signalisation Wnt contrôle le destin des cellules myogéniques. Plusieurs équipes ont, quant à elles, postulé que rajeunir des populations de cellules souches âgées in vivo est possible et que ce mécanisme est contrôlé de manière épigénétique. Toutefois, la manière dont cet événement de reprogrammation cellulaire fonctionne n'est pas connue. Les signaux canoniques Wnt sont des stimuli essentiels pour la progression de cellules indifférenciées dans le lignage myogénique, et au cours du développement embryonnaire et au cours de la régénération. Ils sont pourtant également responsables de la perte d’identité des MuSC dans le muscle âgé. Au cours du vieillissement, l’augmentation des taux systémiques de molécules activant la voie Wnt canonique rendent les MuSC dysfonctionnelles, ce qui entraine une diminution de leur capacité à régénérer leur tissu hôte chez les animaux âgés. Pour comprendre pourquoi la voie Wnt/ß-caténine est essentielle pour le bon fonctionnement de MuSCs, nous proposons d’étudier l’impact de cette voie signalisation sur la régulation épigénétique du destin des MuSCs cours du vieillissement normal. Pour ce faire, nous utiliserons des approches génétiques pour évaluer précisément le rôle de la ß-caténine au cours du vieillissement des MuSC et comprendre comment les mécanismes moléculaires fondamentaux de la myogenèse sont altérés dans les MuSCs âgées. Puisque les MuSCs âgés peuvent être rajeunis et donc n'apparaissent pas génétiquement modifiées par le vieillissement, nous évaluerons si la signalisation canonique Wnt/ß-caténine est instrumentale dans la modification du paysage épigénétique au cours du vieillissement de notre modèle de cellules souches. Finalement, nous étudierons la division asymétrique des MuSC dans les contextes jeunes et âgés. Ce projet est mené par un consortium interdisciplinaire composé de chercheurs en France et à Hong Kong qui étudient les régulations moléculaires de la fonction des cellules souches. Les membres de ce consortium ont une expertise complémentaire dans les domaines de la biologie des cellules musculaires, la bio-informatique et la génétique des modèles Cre/Lox. Il est attendu de notre étude contribuera à comprendre les causes de la diminution du potentiel réparateur des cellules souches au cours du vieillissement normal. Nos travaux ouvriront de nouvelles voies de recherche visant à comprendre les mécanismes moléculaires qui régulent le vieillissement cellulaire. Les résultats de ce projet permettront l'identification de nouvelles cibles sélectives pour le développement de nouvelles thérapies expérimentales et de traitements de réjuvénation des cellules souches adultes.