Production d’eicosanoïdes induite par Francisella au niveau du poumon: relation avec l’inflammasome et conséquences sur les réponses immunitaires innées. – FRANNOÏD

Une des particularités du système immunitaire inné est la reconnaissance de motifs moléculaires conservés entre les pathogènes et baptisés ‘PAMPs’ (pathogen associated molecular patterns) par les récepteurs ‘PRRs’ (pattern-recognition receptors), localisés à la membrane plasmique ou endosomale, ou au niveau du cytosol. Toutefois, la réponse immunitaire induite lors d’une attaque par le pathogène Francisella tularensis, responsable de la tularémie est toujours assez comprise. En effet, l’inflammasome AIM2, un PRR, a été récemment impliqué dans la reconnaissance de l’ADN double brin (ADN db) de Francisella au niveau du cytosol, ainsi que dans la réponse pro-inflammatoire induite chez l’hôte en réponse à ce pathogène. F. novicida, pathogène de la même famille que F. tularensis, est un modèle physiologique approprié pour étudier l’inflammasome AIM2, ainsi que les conséquences de son activation. Les molécules, et notamment les médiateurs lipidiques, produites par l’inflammasome lors d’une infection par Francisella n’ont pas encore été toutes caractérisées. Il est intéressant de noter que l’activation de l’inflammasome de type NLRC4 a été très récemment associée à la production d’eicosanoïdes. Etant donné le très puissant stimulus utilisé dans cette étude, les auteurs ont qualifié cette production d’eicosanoïdes de ‘tempête’. La production d’eicosanoïdes en réponse à l’activation de l’inflammasome dans un contexte plus physiologique reste donc à être caractérisée. En effet, la production d’eicosanoïdes induite par l’activation de l’inflammasome pourrait être une réponse à l’infection existant chez de très nombreux organismes, et la caractérisation plus fine de cette voie pourrait être très informative et nous permettre de mieux comprendre les mécanismes de l’infection. La production de prostaglandines (PG) E2 chez l’hôte, en réponse à une infection par Francisella a déjà été étudiée. La synthèse d’autres eicosanoïdes (thromboxane, prostacyclines, leucotrienes…) induite par Francisella n’a, en revanche, jamais été décrite. De ce fait, nous proposons d’étudier ce chainon manquant, et de déterminer i) le profil d’eicosanoïdes induit par Francisella in vivo dans un modèle murin de tularémie, et ii) l’implication de l’inflammasome AIM2 dans cette synthèse. Dans un second temps, nous caractériserons in vivo i) la source cellulaire produisant ces eicosanoïdes, considérant les cellules non-phagocytiques (cellules épithéliales) et phagocytiques (macrophages et neutrophiles), ainsi que ii) l’activation d’enzymes clés impliquées dans la synthèse d’eicosanoïdes.
L’étude de souris dont les gènes ont été invalidés pour la synthèse d’eicosanoïdes spécifiques nous permettra de déterminer si cette voie de signalisation contribue à rendre les souris plus résistantes ou plus sensibles à une infection par Francisella. Une fois le phénotype de ces souris confirmé, nous caractériserons i) les cibles de ces eicosanoïdes dans la souris in vivo (e.g. l’inflammasome AIM2 ou la voie de signalisation de l’interféron de type 1), puis ii) les mécanismes médiant ces effets (e.g. identification des récepteurs impliqués).
Ce projet devrait nous permettre de mieux caractériser la synthèse d’eicosanoïdes induite par l’inflammasome AIM2 lors d’une infection par Francisella, et comment ces médiateurs lipidiques affectent la réponse immunitaire de l’hôte. Une meilleure compréhension de ce système Francisella-inflammasome AIM2-eicosanoïdes devrait aider au développement de nouveaux médicaments impliqués dans la réponse immunitaire chez l’hôte.