Contrôle mécanique de la migration et prolifération cellulaires par les Jonctions Adhérentes et le complexe LINC – MELINCAD

Chez les organismes multicellulaires, la morphogenèse des tissus apparaît résulter de l'influence combinée du programme génétique et de facteurs environnementaux sur les comportements cellulaires. Au cours du développement embryonnaire, la migration et la prolifération cellulaires sont essentiels pour la croissance et le remodelage des tissus. La migration et la prolifération cellulaires génèrent et subissent des forces mécaniques qui sont propagées à travers l'organisme. Au final, ces forces peuvent contrôler le programme génétique par l'activation des facteurs de transcription. Les forces mécaniques apparaissent de plus en plus comme des déterminants essentiels de la morphogenèse des tissus. Toutefois, les structures macromoléculaires portant ces forces mécaniques dans et entre les cellules, sont pour la plupart inconnus, de même que leurs fonctions dans la régulation de la migration cellulaire et la prolifération.
Dans un épithélium, les cellules adhèrent les unes aux autres par les Jonctions Adhérentes liés au cytosquelette. Le cytosquelette est également lié au noyau par le complexe LINC. Les Jonctions Adhérentes et les complexes LINC sont impliqués dans la migration cellulaire et sont aussi associés à la bêta-caténine, un facteur de transcription majeur impliqué dans la prolifération cellulaire. Fait intéressant, la régulation de la prolifération par la bêta-caténine au cours de la morphogenèse épithéliale dépend des signaux mécaniques. Par conséquent, les complexes des Jonctions Adhérentes et LINC pourraient être impliqués ensemble dans la co-régulation mécanique de la migration cellulaire et des programmes génétiques dépendants de la bêta-caténine.
Toutefois, les mécanismes moléculaires qui régulent la mécanotransduction par les Jonctions Adhérentes et les complexes LINC sont mal compris, ainsi que si ces complexes sont impliqués dans la même voie.
Pour étudier les propriétés de mécanotransduction de ces complexes et leurs relations, je m'appuierai sur une méthodologie originale, la Microscopie de Tension Moléculaire, qui permet une mesure de tension mécanique avec spécificité moléculaire dans les cellules vivantes. Je caractériserai les mécanismes moléculaires clés de la mécanotransduction par les Jonctions Adhérentes et les complexes LINC et déterminerai si les Jonctions Adhérentes et les complexes LINC sont impliqués dans une même voie de mécanotransduction qui co-régule la migration cellulaire et la prolifération au cours de la morphogenèse épithéliale. Cela approfondira ainsi nos connaissances d’un aspect fondamental du développement multicellulaire : l'interaction entre les programmes génétiques et la mécanique des tissus au cours de la morphogénèse.
Des dysfonctions des Jonctions Adhérentes et des complexes LINC sont associées aux cancers métastatiques, dont les cellules présentent des caractéristiques migratoires et prolifératives profondément altérées. En outre, des dysfonctions du complexe LINC contribuent également à un ensemble de maladies génétiques comme les myopathies, les lipodystrophies ou la progeria. Ainsi, une meilleure connaissance de leurs mécanismes de mécanotransduction offre de nouvelles perspectives diagnostiques ou thérapeutiques.