Contrôle nerveux de la prise alimentaire et du métabolisme par une molécule neurale d’adhésion cellulaire – NCAM2

Les pays industrialisés doivent faire face à une augmentation spectaculaire de la fréquence des maladies métaboliques, et notamment de l'obésité. Les complications de cette maladie sont graves, parfois invalidantes, et deviennent désormais un véritable problème de santé publique. Cette explosion semble liée à une consommation excessive de calories. La prise alimentaire doit normalement satisfaire à la dépense d'énergie quotidienne, et cet équilibre énergétique est contrôlé essentiellement par le cerveau. Pour ajuster la prise alimentaire, le cerveau intègre le statut énergétique de l’organisme au niveau de systèmes neuronaux complexes. Une meilleure compréhension des mécanismes centraux contrôlant la prise alimentaire est cruciale pour envisager des moyens de lutte efficaces contre l'expansion des maladies métaboliques.

L'hypothalamus est une structure cérébrale primordiale dans le contrôle de l'équilibre énergétique. Il conserve des propriétés de plasticité à l'âge adulte : ses réseaux neuronaux peuvent se réorganiser en permanence. Ce remodelage continu contribue à la régulation des fonctions hypothalamiques. Des études d'associations pangénomiques chez l'homme ont rapporté une forte association entre la valeur de l’indice de masse corporelle et un polymorphisme sur des loci de gènes impliqués dans la plasticité neuronale. De plus, l’haplo-insuffisance de BDNF, facteur de plasticité cérébrale, est corrélée avec l’apparition d’obésité infantile. Ces études suggèrent que la plasticité cérébrale joue un rôle dans la régulation de l'équilibre énergétique chez l'homme. Nous avons récemment renforcé cette hypothèse en montrant que la plasticité des circuits neuronaux hypothalamiques était effectivement nécessaire pour la régulation de la prise alimentaire chez la souris. Nous avons identifié l'acide polysialique (PSA), un sucre complexe modulant les interactions cellulaires, comme médiateur de la plasticité de ces circuits. Le défaut génétique ou l’inhibition pharmacologique de PSA altère la régulation physiologique de la prise alimentaire et est obésogène. Nous proposons de poursuivre nos recherches fondamentales sur le contrôle neuronal de l'appétit chez la souris, en recherchant les bases moléculaires de la régulation de la synthèse de PSA, dont le défaut apparaît comme un facteur de risque prédisposant à l’obésité.

Ainsi, une capacité de plasticité neuronale plus faible, liée à un taux de PSA plus faible, pourrait expliquer en partie l'intolérance aux aliments gras et la vulnérabilité à l'obésité nutritionnelle. Les objectifs du projet sont donc d’établir le lien entre le taux de PSA hypothalamique et la vulnérabilité à l'obésité, et de découvrir les mécanismes moléculaires régissant la synthèse de PSA.

Nous voulons donc démontrer que le taux de PSA influence la tolérance à l’alimentation grasse, et que la supplémentation en PSA est une base conceptuelle thérapeutique pour favoriser la perte de poids au cours de l'obésité. Nous voulons décrire les événements moléculaires essentiels pour la synthèse de PSA et pour la régulation de la prise alimentaire. L’analyse sera faite au niveau de la chromatine et nous permettra d’identifier de manière exhaustive les voies de signalisation impliquées dans la régulation de PSA. Nous allons aussi déterminer si l'état de méthylation de la chromatine au niveau de régions clés permettant la sialylation, est un élément dans la vulnérabilité à l’obésité.

L'équipe possède une expertise dans les domaines de la nutrition, du métabolisme et des neurosciences pour remplir ces objectifs. Nous allons combiner des techniques de biologie moléculaire de pointe pour identifier les processus déclenchés par un déséquilibre métabolique (immunoprécipitation de chromatine in vivo, protéomique), des analyses comportementales et fonctionnelles pour établir des bilans métaboliques, et des manipulations géniques et pharmacologiques pour altérer l’action de cibles spécifiques dans l'hypothalamus de souris adultes.