Dérivés Azotés alpha-Trifluorométhylés : Synthèse Asymétrique et Elaboration de Molécules Complexes. – TFM4Asym

Les imines substituées sur l’azote par un auxiliaire chiral sont des produits de départs très intéressants pour accéder à des dérivés d’amines non racémiques. Cependant les cétimines trifluorométhylés ne peuvent pas être facilement utilisées en raison de leur grande instabilité. Par contre, sachant que les groupements fluoroalkyles sont connus pour faciliter l’addition des nucléophiles sur les imines et pour stabiliser les composés tétraédriques obtenus, les éthers d’hémiaminals peuvent être utilisés en tant qu’analogues stables des imines correspondent.
Dans une première approche, l’addition diastéréosélective de nucléophiles variés sur ces éthers d’hémiaminals permettra d’accéder en très peu d’étapes à des molécules énantiopures polyfonctionnelles à haute valeur ajoutée. Parmi elles, des acides aminés qui seront ultérieurement introduits dans des peptides.

Nous avons étudiés l’addition diastéréosélective d’organozinciques afin d’accéder à des molécules énantiopures polyfonctionnelles acycliques hautement substituées (par exemples des amino alcools et des acides aminés) et des petits hétérocycles azotés à 4 ou 5 chaînons originaux. Nous avons par ailleurs préparé une gamme de petits peptides contenant un acide aminé trifluorométhylé.

Dans la suite de nos travaux, nous nous attacherons à étudier l’addition d’autres nucléophiles afin d’accéder à de nouvelles molécules énantiopures azotées et trifluorométhylées. Les études conformationnelles des peptides préparés seront également poursuivies.

Un manuscrit est un cours de rédaction et sera soumis pour publication prochainement.

Parmi les nombreux auxiliaires chiraux disponibles, les N-tert-butanesulfinamides développés par Ellman ont été utilisés pour la préparation d'une large gamme d’amines chirales mono-et polyfonctionnalisées. En dépit des propriétés très intéressantes des auxiliaires d’Ellman telles que leur grande réactivité, la disponibilité des deux énantiomères à des prix raisonnables et les conditions douces requises pour leur déprotection, les alkyl (aryl) trifluorométhyl N-tert-butanesulfinyl cétoimines ont été peu utilisées en raison de leur grande instabilité. Les groupes perfluoroalkyles adjacents à une fonction imine étant connus pour augmenter la réactivité de celle-ci vis-à-vis de l’addition de nucléophiles, et avoir un effet stabilisant vis-à-vis des espèces quaternaires obtenues, nous avons récemment décrit la synthèse des N-tert-butanesulfinyl alpha-alkyl (aryl) alpha-trifluorométhyl hémiaminals comme analogues stables des cétoimines correspondantes. Ainsi, nous proposons de développer des synthèses asymétriques courtes de composés variés contenant un groupe trifluorométhyle quaternaire adjacent à un atome d'azote par addition de nucléophiles sur ces hémiaminals. Parmi ceux-ci, les acides trifluorométhylés béta3,3-aminés énantiopurs seront utilisés comme fragments pour l'élaboration d’ alpha/béta- et de béta-peptides dont le structures secondaires seront déterminées à l'état solide et en solution.