Développement d’une approche intégrative modélisatrice pour évaluer l’exposition interne fœtale humaine à un contaminant, appliquée au bisphénol A au titre de molécule modèle – Modelexpo

L’exposition prénatale aux xénobiotiques est un sujet majeur de préoccupation en toxicologie. En particulier, une exposition du foetus à des xénobiotiques, même à bas bruit ,au cours des périodes critiques du développement est fortement suspectée d’être impliquée dans l’initiation des effets biologiques exprimés de façon différée chez l’adulte (Vandenberg et al. 2012). En effet, la vulnérabilité du foetus en développement est exacerbée par sa capacité limitée d’élimination. Une analyse éclairée des implications en termes de santé humaine des études toxicologiques réalisées chez l’animal nécessite la comparaison des concentrations plasmatiques des substances actives chez l’homme avec celles évaluées chez les animaux exposés in utero. De plus, le développement d’une méthode capable de prédire l’exposition interne du foetus aux xénobiotiques, associé à l’exposition maternelle, est critique pour une évaluation raisonnable du risque liée à l’exposition humaine à des contaminants majeurs. Parmi les substances d’origine anthropogénique, la prévalence élevée de l’exposition humaine au bisphénol A (BPA) est parmi les plus préoccupantes en raison de son potentiel oestrogéno-mimétique. En effet, au cours des deux dernières décennies, des études expérimentales ont mis en évidence des effets de faibles doses de BPA sur la fonction reproductive, le métabolisme énergétique et la fonction cognitive. Le BPA présente également un intérêt au titre de molécule modèle.
Les études toxicocinétiques précédemment réalisées à l’aide du modèle de la brebis gravide instrumentée ont permis d’identifier le passage placentaire et le métabolisme fœto-placentairel comme les déterminants majeurs de l’exposition interne du fœtus à la forme non conjuguée (active) du BPA. Suite à une exposition maternelle au BPA, les concentrations plasmatiques élevées des métabolites conjugués du BPA, majoritairement le BPA glucuronide (BPAG) dans le plasma foetal sont attribuées aux activités de conjugaison des enzymes foeto-placentaires couplées à l’incapacité du BPAG à franchir la barrière placentaire. Dans ce contexte, notre projet s’appuiera sur les données toxicocinétiques obtenues chez la brebis gravide pour développer une approche modélisatrice toxicocinétique de l’exposition fœtale humaine. Ce modèle intègrera des données quantitatives des processus de transfert placentaire et des activités métaboliques de l’unité foeto-placentaire en fonction du stade de développement, chez la brebis et l’homme de façon à être capable de prédire le niveau d’exposition interne des tissus cibles du fœtus humain au BPA libre.
L’accumulation de BPAG dans le plasma foetal mais également sa possible réactivation au niveau des tissus foetaux par des mécanismes de déconjugaison seront examinés à l’aide d’une approche in vivo basée sur le modèle intégratif de la brebis gravide. A partir de ce modèle, notre objectif est de caractériser des biomarqueurs fœtaux, révélateurs de l’exposition des tissus à des niveaux de concentration de BPA compatibles avec l’expression d’un effet biologique.
Notre projet sera conçu pour permettre l’évaluation de différents biomarqueurs sensibles des activités du BPA. A l’aide d’une approche sans a priori, nous examinerons les altérations métaboliques induites par une exposition foetale au BPA ou au BPAG, au titre de biomarqueurs phénotypiques d’exposition. La pertinence pour l’homme des résultats obtenus chez l’ovin sera établie à partir de la caractérisation de la relation entre d’une part, l’exposition externe globale au BPA de la femme au cours de la grossesse, les concentrations de BPA et de BPAG dans le sang maternel et le sang du cordon ombilical et, d’autre part, le niveau des biomarqueurs de l’exposition fœtale au BPA, identifiés à l’aide du modèle ovin. Cette approche intégrative contribuera à l’évaluation du risque lié à l’exposition humaine au BPA et permettra d’identifier des biomarqueurs pertinents de l’empreinte prénatale au BPA.