Migration des lymp^hocytes T CD8 T dans le système nerveux central – T cell Mig

L’inflammation du système nerveux central (SNC) est une caractéristique importante de nombreuses maladies neurologiques dont l’étiologie peut être infectieuse, auto-immune ou neurodégénérative. Le type d’inflammation du SNC, ainsi que la contribution des différents types de cellules immunes peuvent largement différer selon la maladie considérée. Ainsi, le rôle des lymphocytes T CD8, dits tueurs, a récemment été montré dans plusieurs modèles animaux d’inflammation du SNC ainsi que dans différentes maladies neurologiques humaines telles que la sclérose en plaques, l’encéphalite de Rasmussen, les encéphalites virales ou les syndromes neurologiques paranéoplasiques. Cette hypothèse a été renforcée par l’observation que les cellules résidentes du SNC, dont certains neurones, expriment les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I de façon constitutive. Ainsi, les lymphocytes T CD8 pourraient contribuer ou même être le type cellulaire pathogène essentiel dans nombre de maladies inflammatoires du SNC. Cependant, pour des raisons historiques et techniques, les connaissances concernant la contribution réelle des lymphocytes T CD8 dans l’inflammation et les lésions du SNC sont très limitées.

L’objectif général du programme de recherche est d’identifier les signaux impliqués dans le trafic et le recrutement des lymphocytes T CD8 dans le SNC lors de maladies inflammatoires. Pour ce faire, nous proposons d’étudier in vivo la migration de ces lymphocytes dans le SNC, en utilisant des modèles animaux d’inflammation du SNC que nous avons récemment développé et qui sont induits par les lymphocytes T CD8. Dans ces modèles, nous étudierons si les lymphocytes T CD8 activés ont besoin de contact avec des cellules présentatrices d’antigène dérivées de la moelle osseuse pour entrer dans le SNC. Nous évaluerons le rôle des cellules endothéliales dans la migration au travers de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Un point important sera l’identification et la validation fonctionnelle des molécules d’adhésion dans la migration des lymphocytes T CD8 au travers la BHE, ainsi que le rôle des lymphocytes T CD4 auxiliaires dans ce processus. Enfin, nous déterminerons si des facteurs spécifiques contrôlent la migration pour différents sous-types fonctionnels de lymphocytes T CD8 ou pour différentes régions du SNC.

Le but du projet est d’améliorer les approches thérapeutiques pour les maladies neurologiques inflammatoires chez l’homme, en ciblant la migration des lymphocytes T CD8 dans le SNC. Cela pourra être réalisé en identifiant les voies moléculaires permettant l’inhibition préférentielle des lymphocytes T CD8 sans affecter la migration des cellules immunes protectrices. La sélectivité peut aussi prendre origine dans le blocage de sous-populations de lymphocytes T CD8 pathogènes et/ou des molécules nécessaires à la migration des lymphocytes T CD8 dans différentes régions du SNC.

Le projet sera principalement développé par l'équipe de NeuroImmunologie du Centre de Physiopathologie Toulouse-Purpan. Des collaborations solides sont en place pour les aspects du projet où des compétences complémentaires spécifiques sont requises. En effet, l’analyse neuropathologique des souris sera conduite à Vienne (Laboratoire du Dr. Hans Lassmann). L’analyse de la transmigration de lymphocytes T CD8 en utilisant des modèles in vitro de BHE sera réalisée à Berne (Laboratoire du Dr. Britta Engelhardt). Les échanges scientifiques avec ces laboratoires seront aussi important pour les expériences impliquant le blocage thérapeutique de la migration de lymphocytes T CD8 in vivo. Enfin, des neurobiologistes de Paris (Laboratoire du Dr. Isabelle Dusart) contribueront à l’étude de la migration dans le cervelet. Ce projet est réellement interdisciplinaire dans le domaine de la biologie et nos collaborations avec scientifiques de très haut niveau international permettront d‘extraire les informations les plus approfondies possible des expériences proposées.